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1、第4章药物对肝脏的毒性作用,一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础,图5-1 肝小叶模式图,图5-2 肝小叶微细结构,1,2,3,门周区,带中区,小叶中心区,肝小叶 三区,肝腺泡 三带,门管区,中央静脉,图5-3 肝小叶和肝腺泡简图,（一）肝脏的血液循环,门静脉,肝动脉,小叶间静脉,小叶间动脉,血窦,肝静脉,下腔静脉,营养物质,O2,（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能,表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果,肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（门周区） 2带 3带
2、：与中央静脉相邻（小叶中心区）,（四）肝脏的组织结构,腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带2带3带； 胆盐浓度： 1带2带3带,2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。,肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）,图5-4 肝血窦细胞简图,药物性肝损害 机制、诊断和防治,一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝
3、炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考,定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性
4、作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,药物
5、性肝病的发生率,二、肝脏如何处理化学物质,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族 例：CYP1 亚家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2 CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内
6、肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450对药物的代谢包
7、括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性,1相药酶细胞色素P450(CYP450),2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能
8、力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相药酶结合反应酶,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,三、药物性肝损害的发生机制,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,二、肝损伤
9、类型,表5-2 药物引起肝损伤的类型 P61,（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死,凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。,坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定,坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）,（二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量
10、超过总重量5的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死,分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等,脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇,脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等,（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。,原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激
11、素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等,（四）血管损伤 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素,（五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。,有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等,药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚
12、 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体,肝损伤的有关机制,肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因,对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。,图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生,（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物,图5-6 免疫介导型肝损伤,半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。,三、肝损伤评价,（一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片,（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）,表5-2 肝脏毒性的血清酶指标,一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）,本章小结,
