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1、,ACTH在肾脏疾病中的应用,2,内容,什么是ACTH？,ACTH治疗肾病综合征的历史回顾,ACTH治疗再掀波澜,ACTH治疗肾综的机制探讨,ACTH治疗肾综的研究进展,3,什么是ACTH？,药用促肾上腺皮质激素ACTH（Corticotrophin） 是一种含39个氨基酸的多肽； 可刺激肾上腺皮质合成和分泌氢化可的松、皮质酮等； 可被蛋白分解酶破坏，故不能口服； 正常人体ACTH峰值在68AM,夜间12时最低 药理作用：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面， 对血液和中枢神经系统也有一定作用 肌内注射4小时后达作用高峰，812小时作用消失。静脉注射时作用于数分钟内开始，半衰期约15
2、分钟。,4,下丘脑室旁核 1. 促肾上腺皮质激素释放激素 2. 抗利尿激素 垂体前叶 1. ACTH 肾上腺皮质 1. 糖皮质激素,下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴,5,ACTH治疗肾病综合征的历史回顾,ACTH治疗肾病综合征的辉煌史,曾经医生对于肾综束手无策 ACTH治疗NS始于上世纪五十年代初并辉煌一时,J Nephrol (2017) 30:3544,Scopus数据库检索历年(ACTH+肾综)文献发表状况,早期研究证实ACTH可以降低肾小球对白蛋白的通透性,J Clin Invest. 1954 Apr;33(4):657-64.,纳入1945年至1965年间符合入选标准的14项研
3、究(419例患者)： 短期（28天）ACTH治疗研究9项，330例患者，其中8项研究（225例患者）观察了蛋白尿的变化； 长期（5周）ACTH治疗研究5项，89例患者，观察ACTH对蛋白尿的作用。,早期ACTH治疗NS研究的系统性综述,J Nephrol (2017) 30:3544,短期ACTH治疗的降尿蛋白和消肿作用,J Nephrol (2017) 30:3544,ACTH利尿消肿率高达74%， 尿蛋白反应率达56%；治疗18天可使83%患者水肿或/和蛋白尿消失,长期ACTH治疗的降尿蛋白作用,J Nephrol (2017) 30:3544,总的尿蛋白反应率达71%，ACTH停药后尿蛋
4、白反应率仍高达61%,早期研究显示ACTH对肾病疗效显著,1940之前，医生没有能够帮助肾病综合征患者减轻症状或缓解病情的可靠治疗方法。因极易受到感染，NS患者发病4 - 5年内的死亡率高达40 71%。 ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。 ACTH疗效与其应用时间/累积剂量相关，短期治疗蛋白尿完全缓解率仅为54%,长期ACTH治疗可使71%患者蛋白尿缓解。 短期ACTH治疗的不良反应主要为肾上腺皮质功能亢进，但长期治疗耐受性良好 1960后廉价的口服糖皮质激素取代了ACTH,J Nephrol (2017) 30:3544,ACTH治疗再掀波澜,ACTH显著降低尿蛋白,研究目
5、的：观察ACTH对iMN患者血脂和肾功能的作用及量效关系 ACTH 治疗不仅显著降低iMN患者胆固醇水平，尿白蛋白排泄率也显著降低90%,Kidney International, Vol. 56 (1999), pp. 15341543,研究设计,共纳入14名iMN患者，ACTH 1mg肌肉注射，从隔周注射1次开始，2周后更改为每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治疗8周。停药时及停药14天后检测血尿生化指标的变化。 其中5名病情严重的患者停药14天后继续ACTH 1mg 2次/周治疗，共12个月。继续随访了18个月。,Kidney International, Vol. 56
6、(1999), pp. 15341543,所有患者经ACTH8周治疗的结果,Kidney International, Vol. 56 (1999), pp. 15341543,*,*,*,*,* vs 0天，P0.001 # vs 0天，P0.01 vs 第56天，P0.001,* ,* ,# ,# ,ACTH治疗12个月可显著持续降低严重患者的尿蛋白排泄率,Kidney International, Vol. 56 (1999), pp. 15341543,* vs 0月，P0.05 # vs 12月，P0.05,*,*,*,*,*,*#,*#,*,*#,*,*#,*,5名蛋白尿严重的患者
7、均为男性，既往均接受过激素治疗，平均年龄59岁，基线尿蛋白高达8875mg/天,ACTH可显著改善iMN患者肾功能,ACTH治疗期间（8周或12个月）患者GFR显著增加25%，同时SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。,Kidney International, Vol. 56 (1999), pp. 15341543,较基线的%变化,较基线的%变化,研究结论,综合ACTH的降脂作用及不同用药频率时不良反应情况，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的疗效 ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同时显著降低尿蛋白排泄率，改善肾功能。长期治疗耐受性良好 ACTH可作为iMN肾综患者的治疗选
8、择，即使激素治疗效差的患者亦可显著获益，提示可能存在非糖皮质激素依赖性的作用机制,Kidney International, Vol. 56 (1999), pp. 15341543,ACTH降尿蛋白作用得到进一步证实,Am J Kidney Dis 47: 233240, 2006,ACTH治疗肾综的机制探讨,下丘脑-垂体-肾上腺轴,应激通过下丘脑分泌的CRH和精氨酸加压素(AVP)等激素的作用诱导垂体前叶合成和释放ACTH 肾上腺糖皮质激素可以反馈性抑制下丘脑CRH和AVP的合成释放；还可以直接作用于垂体抑制ACTH的合成分泌。,Nat. Rev. Nephrol. 8, 122128 (
9、2012),ACTH与黑素皮质素家族,Nat. Rev. Nephrol. 8, 122128 (2012),H2N 31kDa 阿黑皮素原 COOH,MSH，促黑色素细胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中间叶促皮质样肽；Endorphin：内啡呔,ACTH与黑素皮质素受体（MCR）,Nat. Rev. Nephrol. 8, 122128 (2012),ACTH可被所有MCR识别，参与包括色素沉着、肾上腺皮质激素合成、机体能量平衡、尿钠排泄和外分泌腺分泌等多种生理过程。 其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR识别,MC1R主要表达于肾小球足细胞,MC1R与合成的ACTH（synaptop
10、odin）特异性共定位于足细胞。 (A) 人肾组织冰冻切片的共焦显微分析证实了MC1R和synaptopodin的表达。 (B) 肾小球毛细血管袢的放大图像。 (C) MC1R和内皮特异性凝集素UEA I并不重合。 (D) 省略主要抗体不产生任何染色。(比例尺50微米) (E) 抗-MC1R抗体免疫印迹。MC1R主要在足细胞中被大量检测到。 P,足细胞;E,内皮细胞;K,肾脏组织。,J Am Soc Nephrol 21: 12901298, 2010,ACTH、-MSH和MC1R激动剂均显著改善PHN小鼠蛋白尿,采用ACTH、-MSH和MC1R激动剂MS05治疗PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率显
11、著降低,J Am Soc Nephrol 21: 12901298, 2010,*P0.05, *P0.01.,MCR激动剂显著改善PHN小鼠肾小球形态,MCR激动剂治疗PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢复接近正常，足突数量明显增加,正常对照 未治疗组 MCR激动剂治疗组 足突数量的变化 U：未治疗 T：治疗组,J Am Soc Nephrol 21: 12901298, 2010,ACTH可能通过MC1R发挥肾脏保护作用,动物实验显示，合成的ACTH 可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50，且显著改善肾脏病理和足细胞超微结构病变，疗效与-MSH以及MC1R特异性激动剂相近，提示ACTH可能通过作
12、用于MC1R发挥肾脏保护作用。 足细胞表面存在MC1R受体，ACTH可能直接作用于足细胞发挥疗效。,J Am Soc Nephrol 21: 12901298, 2010,ACTH通过固醇和非固醇途径改善肾病,J Nephrol (2017) 30:3544,ACTH治疗肾综的研究进展,特发性膜性肾病综合征ACTH剂量和疗效的Ib/II期研究,研究对象：18岁以上经活检证实的特发性膜性肾病患者20例 天然ACTH：随机分为 40或80IU 治疗组,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,0 14 28 91 天 0 2 4 13 周 第1次 第2
13、次 第4次 第22次,隔周1次,每周1次,每周2次,主要终点包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反应和药物毒性作用 蛋白尿缓解的定义 完全缓解率（CR，尿蛋白50%，且最后一次尿蛋白检查0.3g/天） 无反应（NR，尿蛋白降幅50%或蛋白尿恶化）,ACTH显著改善蛋白尿和血脂紊乱,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,*P 0.05，vs 基线 P 0.05，vs ACTH治疗结束,*,*,*,*,*,*,*,*,蛋白尿缓解状况,尿蛋白降幅50%的患者比例,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701
14、577,ACTH注射结束时 50%,1年随访时 65% 其中2人完全缓解，10人部分缓解， 1人尿蛋白改善显著（18.2-8.1 g/天）,ACTH 80IU 改善蛋白尿显著更优,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,ACTH累积剂量与尿蛋白降幅相关,ACTH累积剂量越大，尿蛋白改善越显著,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,P 0.05,组间比较，P 0.05,安全性评估,总的来说,治疗耐受良好,没有病人因治疗相关副作用需要停药。 只有3个病人出现库兴综合征表现，5名病人体重增加(7公斤)，
15、6名病人有短暂的失眠。 ACTH应用后13/20患者的血糖增加,但两组之间没有明显差；5名病人血糖水平升高130 mg /dL,但只有1名病人的血糖为有临床意义的持续增加, 通过饮食治疗可控制,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,研究结论,天然ACTH可有效治疗特发性膜性肾病综合征 本研究显示ACTH的疗效至少需要80IU 2次/周治疗3-6个月的累积剂量 ACTH短期治疗的安全性和耐受性良好,Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,ACTH在FSGS肾综患者的疗效观察,对斯坦福大学和哥伦比亚大
16、学2个医学中心2009.1-2012.4的24名原发性FSGS肾综成年患者的回顾性分析 ACTH中位值 80IU 2次/周： 7例患者ACTH治疗24周，累积剂量为3840 IU 12例患者治疗16周，累积剂量2160 IU 其余5例ACTH用药时间不详 平均随访时间为ACTH治疗结束后48周。 主要研究终点: 蛋白尿缓解,Clin J Am Soc Nephrol 2013. 8: 20722081,患者基线特征,6例SDNS，15例SRNS 22名既往接受过平均2.2个免疫抑制剂治疗,Clin J Am Soc Nephrol 2013. 8: 20722081,主要终点-蛋白尿缓解,19例患者仅接受ACTH治疗，5例患者联合了其他免疫抑制剂治疗。,Clin J Am Soc Nephrol 2013. 8: 20722081,完全缓解：病情稳定或肾功能(eGFR)改善，且最后
