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1、,林可霉素,目录标题,林可霉素简介,林可霉素简介,林可霉素 C18H34N2O6SHCLH2O,1 俞文和，杨纪根抗生素生产工艺学 M 沈阳：辽宁科学技术出版社 ，1988：387,林可霉素简介,CAS号：154-21-2 外观与性状：白色结晶固体本；有微臭或特殊臭；味苦。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。 密度：1.29 g/cm3 熔点：148-150C 沸点：646.8C at 760 mmHg 闪点：345C,林可霉素简介,生物活性及应用： 林可霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高度敏感细菌也具有杀
2、菌作用。 盐酸林可霉素窄谱抗生素，作用与红霉素相似，对革兰阳性球菌有较好作用，特别对厌气菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。其作用机制和红霉素相似，属抑菌剂。主要抑制细菌细胞蛋白质的合成，临床主要用于敏感菌引起的各种感染，如肺炎、脑膜炎、心内膜炎、蜂窝织炎、扁桃体炎、丹毒，疖及泌尿系统感染等【2】。由于本品可进入骨组织中，和骨有特殊亲和力，故特别适用于厌气菌引起的感染及金葡菌性骨髓炎。 林可霉素在兽医临床上主要用于治疗革兰氏阳性菌特别是耐青霉素的革兰氏阳性菌所引起的各种感染，霉形体引起的家禽慢性呼吸道病、猪喘气病，厌氧菌感染如鸡的坏死性肠炎 等，也用于治疗猪密螺旋体痢疾、弓形体病和狗、猫的放线菌病。【
3、3】,2许温，王文霞，李富华，等 林可霉素致膈肌痉挛 2例J 临床合理用药杂志，2012，5( 29) : 52 52 3王忠 王立琦，林可霉素在兽医临床上的应用进展，兽医导刊兽药研究与应用，2010（2）,林可霉素简介,【制剂类型】 （1)盐酸林可霉素片 （2)盐酸林可霉素注射液 （3)盐酸林可霉素胶囊 （4)盐酸林可霉素滴耳液 （5)盐酸林可霉素滴眼液,发酵工艺,发酵工艺,产生菌简介 林可霉素产生菌是一种链霉菌，命名为林可链霉菌林可变种，是美国普强公司研究所在1962年从美国尼布拉斯州林肯市附近土壤中分离出来的。 形态特征：气生菌丝主要颜色为白色粉红色奶油色。孢子链为直丝波曲形，含1015
4、个或更多的孢子，孢子表面光滑。而营养菌丝则随培养基的不同，呈现不同的颜色，一般为黄色黄褐色。,发酵工艺,发酵工艺流程,1钟益清.林可霉素中试发酵工艺的优化D.江西：江西师范大学，2013 2李华，张立等.林可霉素发酵工艺优化降低B组分J.山东化工，2016年第8期,分离提取工艺,分离提取工艺,1郑学丽.林可霉素提炼工艺进展J.河北化工，2003,传统工艺,此法是最早的提取工艺，工序繁多，操作麻烦不易控制，提炼总收率在70%以下，B组分在3%左右。,分离提取工艺,预处理,凝聚（酸化）,分离,板框压滤机过滤,珍珠岩助滤剂添加,草酸凝聚沉降发酵液,其他絮凝剂选择,草酸是现在国内林肯霉素发酵液预处理常
5、用的絮凝剂。具体方法为将林可霉素发酵液用草酸酸化处理至pH2.53.5，然后间隔20 min，分别加入净化剂黄血盐、硫酸锌，充分搅拌1,1裴立忠. 盐酸林可霉素提取方法:, CN 105237593 AP. 2016. 2董明,邵琼芳,李静,曹露,高浩其. 林可霉素发酵液组合连续絮凝J. 化工学报,2006,(03):630-635.,董明等人（2006年）通过对比草酸、CPAA、壳聚糖三种絮凝剂，分离效率的排序为CPAA壳聚糖草酸，但随着分离效率的提高，滤液中可溶性色素杂质含量也会升高2,过滤速度慢、过滤液浑浊，且清洗困难，连续性差，收率低3,珍珠岩助滤剂在无机酸和有机酸中的溶解度极低,化学
6、稳定性强,不会影响被过滤液体的理化性能4,3张云凤,路冬. 板框压滤机的使用和改造J. 山东机械,2005,(03):28-29+44. 4颜景斌,黄伟,董玉乐. 珍珠岩助滤剂在林可霉素发酵液过滤中的应用J. 医药工程设计,2004,(04):16-18.,分离提取工艺,萃取,1胡彪群.林可霉素发酵工艺及膜分离技术的研究D.江西：江西师范大学，2015,此工艺是工业上最常用的提取方法，在工艺一的基础上进行了改进，工序减少，操作简便易控制，提炼总收率达到80%84%，较工艺一提高10%以上，但是B组分偏高，通常在4%左右，要降低B组分，可将碱洗工序改为弱酸性连续逆流洗涤，B组分可降低至2%，但总
7、收率降低10%左右。,萃取,络合萃取,萃取作为林可霉素提取的主要方法，工业上最常用的是使用正丁醇提取林可霉素，但正丁醇存在水溶性大，溶剂损失严重，萃取收率低，选择性差等问题，所以不断有研究者对萃取工艺进行改进。一种较好的改进方法是使用络合萃取剂代替正丁醇进行萃取。 络合萃取体系一般由络合剂，助溶剂，稀释剂组成。,料液与络合萃取剂相接触，络合剂与溶质发生可逆络合反应形成络合物，转移到萃取相，从而得到分离，之后通过改变温度或pH等方式使络合反应逆向进行，络合剂与溶质分离。络合剂得以循环利用，溶质进行精制或回收。,络合萃取工艺流程,（1）高效性，络合萃取过程的推动力是溶质与络合剂之间的化学键能； （
8、2）高选择性，通过分析溶质的特殊官能团选择恰当的络合剂，只与溶质发生特定反应； （3）络合萃取剂的反萃及再生一般比较简单，络合反应是可逆的，对温度或pH等敏感，萃取完成后通过改变温度或pH 即可实现反萃和再生； （4）污染小、成本低，通过优化稀释剂与助溶剂的比例可以使混合萃取剂具有更低的水溶性，且具有更高的分配系数，降低了萃取剂的用量，减少了污染和成本。,优势,1高灿.林可霉素填料萃取塔工艺及膜萃取的研究D.天津：天津大学化工学院，2014,中空纤维支撑液膜法,萃取,支撑液膜（SLM）萃取传质过程不是依靠将一种液体分散到另一种液体中以达到传质效果，而是原料相和萃取剂在微孔膜两侧流动，萃取剂充满
9、膜孔腔，通过维持微孔膜两侧合适的压差保持液膜的稳定，以实现萃取传质的过程。其避免了传统萃取过程中萃取相和萃余相分离困难、萃取过程易乳化、萃取相和原料相密度差等问题。,中空纤维支撑液膜法萃取流程,1高灿，刘冬，申龙等.中空纤维支撑液膜法提取林可霉素的研究J.现代化工，2014,分离提取工艺,树脂吸附法提取林可霉素,目前国内多采用丁醇或混合醇提取。生产中存在以下问题: (1)丁醇或混合醇提取过程中易乳化,不易处理,给生产带来不便。 (2) 蒸汽消耗大。 (3) 溶媒消耗大,生产成本高。,1芦红代;超大网吸附树脂在林可霉素提取中的应用J;医药工程设计;2002年04期 2宋玉忠;祝立新;牛金刚;杜占
10、彬;武培;袁岗;潘建超;利用大孔吸附树脂吸附降低林可霉素B组分的研究J;中国现代药物应用;2012年07期 3周倜,亓平言,苗勇,苏玉山,仇涛;林可霉素提取过程生产现状和研究进展J;国外医药(抗生素分册);1999年02期 4屠万倩;李昌勤; 大孔吸附树脂在医药研究领域中应用的进展;中医研究;2006年04期,分离提取工艺,陶瓷膜过滤林可霉素,陶瓷膜分离技术具有机械强度高、耐酸碱性强、分离精度高、使用寿命长、易清洗再生、在常温下易操作等优点,在泵提供动力下，林可霉素发酵液连续循环，滤液连续滤出。随着滤液的连续排出，原料罐中菌丝体、生物大分子和悬浮物等固体杂质浓度逐渐增大，浓缩到到一定程度后，开
11、始加水透析，将原料罐中残留的林可霉素洗出来，提高林可霉素的收率。,分离提取工艺,超临界流体萃取法,超临界流体萃取法是新的分离技术,其低温、毒性小,同时可避免产品的药效降低和颜色变坏等,同时流程简单,能耗低,自动化程度高,大量节约人力资源。,优势,1Adami R, Capua A D, Reverchon E. Supercritical Assisted Atomization for the production of curcumin-biopolymer microspheresJ. Powder Technology, 2017, 305:455-461.,结晶,反萃取,脱色、结晶和
12、干燥,王冰等（2006年）用pH2.0的酸性水反萃取3次(醇相、水相分别用旋光仪测定效价),最后萃余醇相效价降至100uml- 1以下,在上述下层反萃取液用活性炭吸附脱色，后依次经过板框过滤，精滤得到精制脱色液。脱色液在810条件下，滴加丙酮，养晶，抽滤，晶体用丙酮洗涤后真空干燥得到成品林可霉素,1李静仁, 赵 晴, 李彦博,等. 一种林可霉素提取精制工艺:, CN101648981P. 2010. 2王冰,李红德,段永平,宋秋,张跃飞. 降低林可霉素产品中B组分含量的工艺研究J. 解放军药学学报,2005,(06):469-471. 3裴立忠. 盐酸林可霉素提取方法:, CN 1052375
13、93 AP. 2016.,总结与展望,总结与展望,林可霉素在我国七十年代开发成功,八十年代投入大生产,主要采用三级发酵,提炼工艺主要有反复转相的提取工艺、重结晶工艺、高碳醇提取工艺、磷试剂萃取工艺,后两种林可B低,但质量不太稳定且收率仅为70%,主要用于合成氯洁霉素,丁醇萃取工艺是林可霉素工业化生产中应用最多的提取工艺，从最早的提取工艺，工序繁多，操作麻烦不易控制，提炼总收率较低。发展到现在工业上最常用的提取方法，工序减少，操作简便易控制，提炼总收率高。常用方法有络合萃取和中空纤维支撑液膜法。,超临界流体萃取法是新的分离技术,其低温、毒性小,同时可避免产品的药效降低和颜色变坏等,同时具有流程简单,能耗低,自动化程度高,大量节约人力资源的优点。,我们相信在生化分离技术的发展中,还会有更加简捷高效的方法出现,它促进生化物质成本的降低以及新的生化物质的付诸应用为人类造福。,谢谢观看,
