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1、1,临床试验Clinical Trial,2,临床治疗,哪种治疗方案好呢？,哪种药物 疗效好呢,临床试验,5,流行病学 研究方法,描述性研究,分析性研究,实验性研究,现况研究 生态学研究 筛检,病例对照研究 队列研究,临床试验 现场试验 社区试验,教学内容,阐述临床试验的原理、特点和分期 描述临床试验的设计与实施 归纳临床试验的注意事项,一、概述,定义 研究原理 原则 特点 分期,7,8,实验流行病学研究(experimental epidemiology) 以人群为研究对象的实验性研究,9,现场试验 ( field trial ) 以自然人群作为研究对象，常用于评价疾病预防措施的效果。 社区
2、试验 ( community trial ) 以社区人群整体作为研究对象，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。 临床试验（clinical trial ) 是以病人为研究对象，用于评价药物或疗法是否安全和有效的研究方法。,分 类,用 途,1研究新药物、新疗法的临床疗效的主要手段 随机对照临床试验（Randomized Control Clinical Trials, RCT）是目前评价疗法和药物临床疗效的金标准。 2评价某些疾病预防措施和疫苗预防疾病效果的主要方法 在正常人群中进行的社区试验是评价疫苗产生抗体和预防某种疾病的主要方法。 3确证病因假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平，
3、验证危险因素或疾病流行因素的致病作用。,10,11,临床试验：以人为试验对象，对比观察试验组与对照组干预措施效应的前瞻性研究。,（一）定义,用于：治疗（药物、疗法）、预防、护理等。,12,施加药物或治疗因素,比较试验组 与对照组的 效应的差异,病人,随机分组,盲法观察,（二）研究原理,13,(三)临床试验三原则,14,（四）特点,医学科学研究的基本方法： 观察 (observation) 实验 (experiment),病例对照研究： 队列研究：,观察,观察,15,（四）特点,分组？,病例对照研究： 队列研究：,有无患病,有无暴露,16,（四）特点,“因”&“果”？,病例对照研究： 队列研究：
4、,“果” “因”,“因” “果”,17,（四）特点,18,（1）研究必须具有科学依据，有严格的设计和充分的准备，以保证涉及人群的实验能获得有科学价值的结果； （2）公平选择研究对象； （3）获得社区人群和患者等受试者的知情同意； （4）对照组的选择和“善后”处理，任何新的预防或干预措施一般应当同目前通常进行（标准）的措施比较；仅仅为了试验的目的而撤除已经存在的有效干预措施，常常是不符合伦理的。,伦理学问题：不使用增加研究对象痛苦或对健康有损害的药物、疗法和措施的原则。,19,反应停事件,20,反应停事件,1万余婴儿出生畸形,21,（五）临床试验的分期,期 临床药理学毒理学研究 期 疗效的初步临
5、床研究 期 全面的疗效评价 期 批准上市后的监测,22,期临床药理学毒理学研究,研究对象：1030人 目的： 观察药物的安全性 确定用于临床的安全有效剂量 确定给药方案,23,期疗效的初步临床研究,研究对象：100300人 目的： 通过临床随机对照试验(RCT ), 初步评价药物的疗效 进一步评价安全性 推荐临床用药剂量,24,英国 2657种药物 美国 16500种药物,35%,2.6%,疗效,英国 2657种药物 美国 16500种药物,25,期全面的疗效评价,研究对象: 10003000人 多中心、较大范围 目的：进一步评价新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等,26,多中心： 上
6、海市静安区中心医院 重庆医科大学附属第二医院 首都医科大学附属友谊医院 北京地坛医院 上海第二医科大学附属瑞金医院,肝脏2005年3月第10卷第1期,恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎 患者多中心随机双盲对照临床研究,5个中心共入组病例145例，其中恩替卡韦组116例, 安慰剂组29例,27,期批准上市后的监测,收集广泛应用后不同人群的用药效果 着重于新药的不良反应监测 了解药物的远期疗效和新的适应症,中国药监局 2000年11月16日发布了 关于暂停使用和销售含苯丙醇胺药品制剂的通知 心律失常、高血压、出血性中风或脑出血,11年销售51亿粒，占据感冒药OTC的40%,二、设计与实施,目的
7、 措施 研究对象 样本量,28,对照 随机化 盲法 统计分析,29,（一）明确研究目的,30,统一干预方案 干预措施：实施的起点、终点、强度与持续时间，实施方法。 治疗药物：剂量、剂型、给药途径、疗程或操作方案等。 统一附加干预措施,（二）确定干预措施,31,恩替卡韦：白色片剂、 0.5mg/片、 16岁以上青年和成人口服0.5mg/天，建议空腹服用或餐前、餐后至少2个小时。总疗程不低于二年。 附加干预措施：其他保肝药物的种类、剂型、剂量、给药途径、疗程也应统一。 护理方案、护理措施：也应相同,恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者,肝脏2005年3月第10卷第1期,32,基本原则： 干预
8、措施：可能有效、有益或至少无害 研究对象： 预期结局事件发生率较高,（三）选择研究对象,代表性好,依从性好、接受并坚持试验,容易随访的人群,33,要有严格的入选标准和排除标准 以下人员要排除： 预期寿命短于观察期 病情严重，需随时调整治疗、护理方案 不依从者、不志愿者 不能用该干预措施者， 如过敏、 禁忌者,34,入选标准： CHB患者，诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案 有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上，ALTl6岁的成人 符合LAM治疗失效判断标准 获及病人接受治疗的知情同意书等,中华肝脏病杂志2009年5月第17卷第5期,恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性 乙型肝炎患者5年的临
9、床疗效,35,排除标准： 合并感染人类免疫缺陷病毒(H I V)、HDV、HCV 合并其他肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病 24周内有胰腺炎病史 应用LAM 外的其他核苷类药物或干扰素 l2周 妊娠或哺乳期妇女,中华肝脏病杂志2009年5月第17卷第5期,恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性 乙型肝炎患者5年的临床疗效,计数资料,（四）估计样本量,计量资料,38,临床试验三原则,39,目的：排除被试因素以外的其他因素的影响,（五）对照的方式,影响临床试验效应的因素,不能预知的结局，由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致，即疾病的发生、发展
10、和结局的自然史不一致。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来,40,影响临床试验效应的因素,霍桑效应（Hawthorne effect），指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应,41,影响临床试验效应的因素,安慰剂效应（placebo effect），某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向
11、心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂效应在内。,42,43,设置对照的重要性 抵消基线不同对结果的影响 抵消疾病自愈趋势 抵消安慰剂效应 抵消非干预措施影响,44,对照的方式 安慰剂对照，安慰剂（placebo）通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用 自身对照，即实验前后以同一人群作对比。如评价某预防规划实施效果，在实验前需要规定一个足够的观察期限，然后将预防规划实施前后人群的疾病和健康状况进行对比
12、,45,对照的方式 交叉对照，即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验，这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员，但这种对照必须有一个前提，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响。,研究对象：将860例接受肛门术的患者随机分为中药坐浴组和常规换药组，每组430例。 结论：通过对两组止痛、消肿效果及创口愈合时间3方面的观察，组间都具有统计学意义（P0.01），该中药对肛门术后创口愈合有显著疗效。,某中药坐浴对肛门术后创口愈合的作用,46,47,疾病转归,评价:中药对肛门术后创口愈合的疗效,48,对照的措
13、施,标准对照,对照组,试验组,49,对照的措施,标准对照 安慰剂 空白对照,试验组：药物,对照组：安慰剂,50,临床试验三原则,51,简单随机分组 (simple randomization) 分层随机分组 (stratified randomization) 整群随机分组 (cluster randomization),随机 随意随便,（六）随机化分组,简单随机化,以随机数字表的方法将研究对象随机分配到各组,53,试验组（A） 对照组（B）,受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ,1,3,2,6,5,4,8,9,7,随机数字表 .04 10 75 17 02 18 51 59 53
14、 06 22 07 09 47 03 28.,随 机 数 4 0 5 7 2 8 1 9 3 分 配 组 别 A A B B A B A B A ,分层随机化,先按照某些特征进行分层 在每层内再进行随机分组,56,病例 性别分层 男 女 病情分层 轻 中 重 轻 中 重 排列序号 随 机 号 试验组 对照组,？,整群随机化,以群体为单位进行随机分组,58,临床试验三原则,59,单盲（single blind） 双盲（double blind） 三盲（triple blind）,（七）盲法的应用,60,这个病人是对照组，应该没什么吧,我吃的是对照药，应该很安全的，呵呵!,别担心，我给你好好检查一
15、下,医生，我吃的可是试验药，不会有什么问题吧？ 我想退出啊！,对照组,试验组,为了防止病人的主诉和医生对疗效的判定有倾向性,双盲法优于单盲,依那普利与卡托普利治疗高血压病对比研究,盲法 对 照 例数 有效 有效率,单盲 试验组 206 162 78.6 对照组 70 48 68.9 X2=4.56 0.01p0.05,双盲 试验组 58 43 74.1 对照组 56 41 73.2 p0.05,62,63,评价试验效应指标的选择原则 尽可能采用客观的定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，且易为受试者接受 均衡性检验 制定明确的效果判定标准,三、统计分析,我国新药有效性评价采
16、用4级评定标准 痊愈（cure）：症状、体征、实验室检查与专业特异 指标均转为正常。 显效（markedly improvement）：以上4个方面之一未 恢复正常。 进步（improvement）：有2个方面未恢复正常。 无效（failure）：治疗3天后无变化或恶化。 以痊愈十显效的病例数统计有效率。,65,临床试验的常用评价指标,有效率（effective rate） 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate）,66,临床试验的常用评价指标,不良事件发生率（adverse event rate） 生存率（survival rate）,67,甘美达凝胶治疗轻型复发性口腔溃疡的临床研究,溃疡、渗出、充血面积缩小率 疗效：痊愈：P =100； 显效：100
