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1、2010/12/2 初始溶剂筛选时晶习和溶出度对甲苯磺丁脲的性能影响 Rajesh A. Keraliya*, Tejal G. Soni, Vaishali T. Thakkar, and Tejal R. Gandhi 阿南德药学院药学系，阿南德 - 388001，古吉拉特邦，印度 摘要 经筛选18种初始溶剂，选出14种纯溶剂对甲苯磺丁脲进行结晶。使用纯溶剂转变方法生成固体。14种溶剂中只有10种可生成晶体。获得了甲苯磺丁脲不同晶体形式。采用差示扫描量热法，光学显微镜，体外溶出度来评价获得的晶体。通过差示扫描量热法测定，所有的晶体为同构体。溶出率受晶型影响。因此，选择合适的溶剂结晶习性和溶
2、剂对甲苯磺丁脲的生产非常重要。 介绍 活性成分（API）的溶解度，结晶度和晶体特性在药物研发、生产和处方的价值链中发挥关键作用。由于这些属性都依赖于溶剂，溶剂筛选在制药行业显得极为重要（1）。API在溶剂和混合溶剂中的溶解度在溶剂的选择和与溶剂相关的操作中具有较大的影响，如化学反应，萃取，结晶，过滤，滤饼洗涤，湿法造粒（2）。大多数药品生产过程包括一系列的结晶过程，以达到高纯度，并产生理想的最终晶形。不同溶剂和加工过程中使用的结晶条件可能会改变药物的纯化结晶习性，导致如熔点，溶解度，真密度，溶出曲线，流动性，压缩性，以及片剂成型等原料特性的改变。 药物随时间的溶解度大小取决于晶体表面暴露在溶出
3、介质的尺寸和数量。因此，通过改变结晶的习惯变化似乎可以改变药物的溶出行为（8，10，11）。使用不同的溶剂改变晶习，这可能会改变溶出速度。选择适当的结晶溶剂，可能会优化结晶性能。因此，初始溶剂筛选在选择适当的溶剂进行结晶过程中非常重要。本文建立的溶剂筛选策略，特别适合药物开发和API固体设计。 甲苯磺丁脲（1 -丁基- 3 -（对甲苯磺酰基）脲）（TBM），如图1所示，被选定为我们的溶剂筛查对象，因为其溶解度，结晶度和结晶习性缺乏广泛的研究。甲苯磺丁脲是一种口服降糖药。该药物是几乎不溶于水，胃肠道吸收表明其溶解度是限速步骤（12）。对上市的甲苯磺丁脲制剂的一些研究表明，不同品牌的药物在溶出速率
4、和生物利用度上存在显著差异（13-15）。文献报道的提高TBM溶出的方法包括用乙腈冷却结晶法（16），采用喷雾干燥12010/12/2 TBM乙醇溶液与胶体二氧化制备球形附聚物（17），与-环糊精的络合物形成法（18）和甲苯磺丁脲-尿素和甲苯磺丁脲-甘露醇系统（19）。 图1甲苯磺丁脲的化学结构 初始溶剂筛查的目的是从不同溶剂中生成不同晶型的TBM，并研究不同晶型的溶出行为。 材料和方法 溶剂 表1列出了研究使用的溶剂及其性能。除乙醇（95.2的v / V，购至巴罗达化工有限公司）外，所有溶剂均购自s.d.精细化学有限公司。整个实验研究过程使用双蒸水。 表1 溶剂性能 药物活性成分 22010
5、/12/2 甲苯磺丁脲（C12H18N2O3S，mp = 126-130，MW = 270.349）为Ankleshwar赛诺菲安万特制药有限公司提供的礼品样品。 溶解度研究 称取大约10mg的API于5ml的ria.小瓶中。用微量滴管小心地一边振摇一边滴溶剂，直至所有的API刚好溶解完全。该API在室温下溶解度为API的重量除以添加至小瓶中的溶剂总量。 溶剂相容性研究 18种溶剂，每组由一对约1ml的溶剂组成，置于5ml的ria.小瓶中振摇大约1min。如果静置后，溶液没有分层，则该试剂对是相容的。如果两种溶剂的体积没有变化并且分层，该试剂对被认为是不相容的。 结晶法 采用改变溶剂的方法获得
6、TBM的结晶。各取适量的药物溶解于100ml的每种溶剂中（根据室温下溶解度实验决定称取的药物质量）。在不断搅拌下加入400 mL水进行结晶，分散搅拌60min。使用whatman滤纸（第1号）过滤后收集晶体，烘箱450 干燥2h。晶体收率根据每种溶剂计算获得。所用溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，丁酮，硝基苯，二甲苯，四氢呋喃和丁烷- 1 -醇。 结晶表征 差示扫描量热法（DSC） 差示扫描量热仪（Perkin Elmer公司，Pyris 1，美国）用来监测加热过程中的热变化。DSC用铟（156.6 0.2 oC）和锌（419.5 0.3）的标准
7、品的熔点校正。2-3mg的样品被放置在开放的铝盘中，以10oC/min的速率从25 oC加热至55oC。氮气作为吹扫气体流量50ml/min。熔点测定和熔化焓使用Pyris软件计算（Perkin - Elmer公司）。 颗粒形貌和粒度测定 配置了CCD相机（像素观测图站V5.14CTV）的化合物显微镜（Zeiss）用于记录晶型图像。粒度测定使用光学显微镜。 体外溶出度的研究：粉末溶出度 粉末溶出度研究使用USP 2溶出仪，PH 7.4的磷酸盐缓冲液900ml，温度 371oC，转32010/12/2 速75 rpm。粉状样品（100mg）直接加入到溶出介质。在固定的时间间隔，取适量样品，并回补
8、等体积溶媒。样品经适当稀释后，通过针头式过滤器过滤（Axiva SFCA25X，0.45m）。药物释放量用分析分光光度计（日本岛津1650PC）在波长为226nm处测定。所有样品分析重复3次。 结果与讨论 TBM在室温下不同溶剂中的溶解度见表2。基于溶解度研究，甲苯磺丁脲在14种溶剂中溶解良好（标示“良好溶剂”）：甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，丁酮，硝基苯，二甲苯，四氢呋喃和丁烷- 1 -醇。该晶体在4种溶剂中微溶（标示“不良溶剂”），在25溶解度小于1mg/ml。甲苯磺丁脲的不良溶剂有：对-二甲苯，甲基叔丁基醚，正庚烷和水。 表2 TBM在不同溶
9、剂中的平均溶解度 表3给出了良好纯溶剂的空间构成（黄色框），纯不良溶剂（红色框），良好的助溶剂（蓝42010/12/2 色框），抗溶剂（绿框），不良助溶剂（灰框）和不相容溶剂对（白框）。18种溶剂对的溶剂相容性研究显示：有可能有13种不相容溶剂对（26灰框 2，根据表3的对称性）。 表3 溶剂相容性：TBM助溶剂和抗溶剂系统 纯溶剂系统由18对角线框表示。 初始溶剂筛选的纯溶剂体系的“空间构成”受到由黄框代表的良好的纯溶剂数所限制。因此，对于初始甲苯磺丁脲溶剂筛选的空间构成是14。如果良好的助溶剂系统（即良好溶剂的二元混合物）被考虑在内，良好的助溶剂系统空间构成为90（180蓝框 2）。另外，
10、如果抗溶剂系统（即一个良好的和不良的二元混合溶剂）也被考虑在内，该抗溶剂系统的空间构成是47（94绿框 2）。因此，对甲苯磺丁脲总空间构成为14 + 90 + 47 = 151。 如果二元和三元混合溶剂体系的各种溶剂成分也考虑在内的话（20），总空间构成会大幅扩大。在黄色和蓝色区域采用了溶剂变化的方法可生成固体。在本研究中，没有在溶剂相容表中对不混溶的溶剂对（灰框），不良溶剂（红框），不良助溶剂（白框）（即任何两个不良溶剂的二元混合物）进行实验。 在最初的甲苯磺丁脲溶剂筛选中，14个纯的良好溶剂中只有10种生成固体。图2描述了在10个溶剂生成的所有的白色固体DSC温度记录图。所有晶体在128-
11、130显示一尖锐的吸热峰，这是晶型的熔点（21）。这个结果清楚地表明室温下来自所有10个溶剂的甲苯磺丁脲固体粉末的晶型热力学稳定。所有的晶体同构。 52010/12/2 6图2 纯TBM的DSC曲线，晶体来自b)甲醇，c）乙醇，d）异丙醇，e）丁烷- 1 -醇，f）丙酮，g）氯仿，h）乙酸乙酯，图3表示从纯溶剂产生的甲苯磺丁脲晶体的晶体习性。从丁烷- 1 酮TBM粉酮溶剂中获得针状晶体。从乙腈获得的结晶，显示为球形团聚物。立方晶习用乙酸乙酯作为溶剂获得。在四氢呋喃中，获得柱状晶体。目前的研究清楚地表明，结晶溶剂影响结晶习性。动力学产生变化，增强（22）或抑制某些晶体表面的生长（23）。溶剂的极
12、性和相互作用，导致其优先吸附在选定的溶质表面，这是决定结晶形成的关键因素。 i）乙腈， j）丁烷- 1 酮，k）四氢呋喃 产生的纯末和晶体呈棒状。从甲醇和乙醇获得的晶体呈现板状晶体。异丙醇，丁烷- 1 -醇，氯仿，丙这可能是由于在不同晶体界面溶质、溶剂的相互作用，从而导致界面形状的改变，晶体生长图3 晶习的显微图a）纯TBM粉末，晶体生长的溶剂：b）甲醇，c）乙醇，d）异丙醇，e）丁烷- 1 -醇，f）丙酮，g）氯仿，h）乙酸乙酯，i）乙腈， j）丁烷- 1 酮，k）四氢呋喃 2010/12/2 粒子的大小，晶体收率和甲苯磺丁脲晶体药物释放率见表4。纯TBM粉末的平均粒径为95.5m。从甲醇制
13、备的甲苯磺丁脲晶体获得最小平均粒径（42.5m）与最高结晶收率（69.4）。基于不同的结晶溶剂（图4）的TBM溶出曲线的显示有差异。药物溶出度取决于晶体表面暴露在溶出介质的大小和数量。从甲醇和乙醇产生的甲苯磺丁脲结晶小，呈圆形板状结晶，比纯TBM粉末的圆形结晶具有较高溶解度。 60min后，甲醇和乙醇产生的晶体分别有86.92和81.38溶解，而纯TBM粉末只溶解 67.88。从乙腈生产的球形团聚结晶也有较高溶解度。各自从丙酮，醋酸乙酯，四氢呋喃获得的针状晶体，立方型晶体和棱状晶体相对于纯TBM粉末溶解度下降。 表4 平均粒径、结晶收率、TBM晶体溶出度 72010/12/2 图4 纯TBM粉
14、末和不同溶剂中TBM晶型的溶解度曲线 结论 结晶溶剂影响甲苯磺丁脲的结晶习性。该项筛查，没有发现多态晶体。甲苯磺丁脲晶体受溶剂影响只改变了外部形态，无内部结构的变化。使用不同的结晶溶剂制备了不同晶体。晶习影响晶体溶出率。由溶剂变化的方法，以甲醇和乙醇作为溶剂制备得到的晶型，具有最小的颗粒大小，板状形状，和较高的溶出率。那些分别由丙酮，醋酸乙酯，四氢呋喃得到的针形、立方、柱状晶体，粒径较大，溶出率较低。因此，处方前掌握晶习，选择适当的溶剂有助于保持原料批次间的一致性和制剂剂型性能的重复性。初始溶剂筛选策略提供了一个常规的基础上使用小型化的工具来预测API性能的一般方法。 致谢 感谢Pharman
15、za草药公司，BorsadTarapur路，Kaniya，提供了化合物的显微镜图像分析。 参考文献 1. Lee, T.; Kuo, C. S.; Chen, Y. H. Solubility, Polymorphism, Crystallinity, and Crystal Habit of Acetaminophen and Ibuprofen by Initial Solvent Screening. Pharm. Technol. 2006, 30 (10), 82010/12/2 7292. 2. McCabe, W. L.; Smith, J. C.; Harriott, P. U
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