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1、第十五章 难治性慢性特发性血小板减少性紫癜一难治原因分析 特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一种因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征,又称为免疫性血小板减少性紫癜(immunothrom bocytopenic purpura,ITP)。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果,可将其分为急性型和慢性型两型。慢性ITP多发病于2050岁之间,女性发病率较男性高23倍,绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变,有些病例除发现血小板减少外,可无明显临床症状和体征,多数病例的临床表现为皮肤
2、淤点和淤斑。慢性ITP的发病机制尚未完全阐明。近40多年来的研究认为,慢性ITP是一种由于抗血小板抗体与血小板表面靶抗原结合,导致血小板破坏而发生的自身免疫性疾病。抗血小板抗体可以与血小板及巨核细胞结合,使之不仅破坏血小板,也通过抑制巨核细胞的增殖/成熟而造成血小板的髓内破坏,影响了血小板的生成。此外,体内、体外研究还发现血小板自身抗体能激活补体,通过补体介导的途径引起血小板破坏。由于确切病因不明,患者对治疗的反应各异。糖皮质激素是慢性ITP的首选治疗药物。皮质激素约可使60%80%患者的病情获得改善,但仅10%15%能达到完全缓解。它对本病作用的主要机制为:抑制单核巨噬细胞系统(尤其是脾脏)
3、吞噬和破坏附有抗体的血小板。使毛细血管脆性减低,减轻出血症状。抑制血小板抗体的形成。对皮质激素无效或维持剂量超过15mg/天的患者为难治性,需考虑结合或改用其它治疗。二临床表现及辅助检查(一)临床表现 慢性ITP一般起病缓慢或隐袭,常表现为皮肤与粘膜出血。出血症状相对较轻。血小板减少可呈持续性或反复发作,持续发作时,可持续数周或数月;反复发作者可有缓解期,缓解长短不一,可为一月、数月或数年。皮肤可有紫癜及淤斑,可发生于任何部位,但以四肢远侧端多见。粘膜出血程度不一,以鼻衄及齿衄和月经过多较多见,口腔及粘膜出血次之,血尿及胃肠道出血也可见到。本病在搔抓皮肤或外伤后,可发生皮肤淤斑,但关节和视网膜
4、出血少见。出血症状一般与血小板计数相关,但并不平行。当外周血小板计数小于20109/L,可并发严重的出血症状。在老年患者(大于60岁),当外周血小板计数相同条件下,其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少,此外,血小板功能障碍也可能起作用。本病一般脾不大,反复发作者脾可有轻度肿大。(二)实验室检查1血象 血小板计数常在(3080)109/L,一般较急性为高。由于血小板减少,故出血时间延长,血块退缩不良,束臂实验(+)。除大量出血外,一般无明显贫血及白细胞减少。2血小板形态及功能 外周血小板形态可有改变。如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一
5、些较幼稚的血小板。它能反映骨髓制造血小板情况,也易在脾内阻留。这些血小板对ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强,能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子,故止血作用强,这可说明为何有的病人血小板计数虽较低,而出血症状较轻。有的病人血小板功能异常,表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作患者,其血液中的球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对ADP及胶原聚集反应的作用,这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外,血小板第3因子的活力也减低,血小板的粘附性减低,血小板对ADP的聚集反应减弱,但对胶原的聚集反应正常。临床上有的病人血小板计数并不很低,但出血严重,可能是这个原因。3骨髓检查 骨
6、髓中巨核细胞增多,以幼稚型巨核细胞增多明显,细胞胞质中颗粒减少,嗜碱性较强,产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏,胞质中出现空泡、变性。在少数病程较长的难治性ITP患者,骨髓中巨核细胞数可减少,其原因可能与抗血小板抗体、血小板第4因子和血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作用有关。4血小板抗体 血小板表面免疫球蛋白(PAIg,包括PAIgG、PAIgM、PAIgA)、PAC3的测定已成为ITP的一项重要检查方法。目前用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白,敏感性高,但缺乏特异性。血小板抗原的单克隆抗体固相化方法(MAIPA)敏感性和特异性更高,它直接用于检测抗血小板GPb/a、GPIb
7、/Ix的特异性抗体。5其它指标 包括网织血小板(RP)、血小板生成素(TPO)、血小板微颗粒(PMP)、糖盏蛋白(glycocalicin)等。RP代表新生血小板,同时检测RP和TPO可鉴别血小板减少的原因。ITP患者因血小板破坏增多,巨核细胞代偿性增多,TPO水平无明显升高,而RP百分率明显增高。再障患者,巨核细胞和血小板均减少,血清TPO水平升高,RP显著降低。Sakane研究发现,血清TPO水平高的ITP患者治疗反应不佳,因为TPO水平升高,提示该患者巨核细胞也存在受抑制现象。PMP增高伴有大血小板的患者,止血功能较好,出血倾向减少。三诊断与鉴别诊断(一)诊断 本病应以血小板寿命缩短作为
8、主要的诊断标准,但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法,不易在临床上广泛应用,故临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗血小板抗体增高、排除继发性血小板减少为本病的主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为:1. 多次化验检查血小板减少。2. 脾脏不增大或仅轻度增大。3. 骨髓检查巨核细胞增多或正常,有成熟障碍。4. 具备下列5项中任何一项者:泼尼松治疗有效。切脾治疗有效。血小板相关抗体增多。血小板相关补体增多。血小板寿命测定缩短。由于血小板减少症的病因甚多,慢性ITP须与其它伴有血小板减少的疾病鉴别。(二
9、)鉴别诊断1. 生成性血小板减少 无巨核细胞性血小板减少性紫癜,再生障碍性贫血,药物引起的巨核细胞生成障碍,维生素B12或叶酸缺乏所引起的恶性贫血,阵发性睡眠性血红蛋白尿后期。在这些患者,血小板减少,巨核细胞减少,少数虽可增多,但血小板寿命正常。2. 微血管病 使血小板破坏加快,导致血小板减少。见于各种原因所引起的小血管炎,海绵状血管瘤,及人工心脏瓣膜综合征等。在这些疾病中,血小板减少常伴红细胞破坏所致贫血。此外,尚有原发病或病因的表现。3. 脾功能亢进 使血小板在脾内阻留和破坏增多,引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外,尚有白细胞减少及贫血,且有引起脾功能亢进的原发病。4. 系统性红斑狼疮
10、 系统性红斑狼疮(SLE)常伴发红细胞和白细胞减少,其中20%的患者伴发血小板和巨核细胞减少,大多是由于免疫异常所致。ITP可作为SLE的前驱症状,一定阶段后即呈现典型的SLE表现。5. Evans综合征 这是ITP伴免疫性溶血性贫血的一种综合征,可以是原发性或继发性,临床上除有血小板减少所引起的出血症状外,尚有黄疸、贫血等征象,Coombs试验常(+),抗核因子阳性率也相当高。6. 血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 临床特点为:微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统症状。任何年龄均可发病,起病急,有发热、出血症状及神经系统症状如意识障碍、半身麻木、失语、抽搐等,肾脏病变表现为蛋白尿
11、、血尿,可发生黄疸,有不同程度的贫血。四治疗(一)脾切除 脾脏是产生血小板的部位,也是破坏血小板的场所。脾切除治疗ITP自1916年开展至今,目前仍然被认为是治疗本病较为有效的方法之一,可考虑作为皮质激素治疗无效患者的首选。脾切除的适应证为:慢性ITP经皮质激素治疗6个月以上无效者;泼尼松有效,但需较大剂量维持者;对激素治疗有禁忌或怀孕6个月以内,有严重出血者;有颅内出血倾向者。据临床统计,脾切除后获得明显疗效者为70%90%。有些病情较严重的病例,脾切除后临床表现并未获得满意效果,但对皮质激素治疗的需要量则有所减少。脾切除后510年间,血小板恢复正常、持久完全缓解者可达45%60%。但随着时
12、间延长,缓解率逐年下降。脾切治疗无效者,原因之一与副脾存在有关。由于种种原因,即使手术中认真寻找,也不一定能发现全部副脾。除了外科进行脾脏切除外还可进行脾动脉栓塞,即在X线透视指引下,通过动脉插管将人工栓子(如明胶海绵)注入脾动脉分支中,造成部分脾梗死,实为一种内科部分脾切除。脾切治疗无效的另一个原因,提示部分ITP患者除存在血小板破坏增加外,还存在巨核细胞生成血小板障碍。除此以外,也可进行脾区放疗。(二)免疫抑制剂 慢性ITP经皮质激素和脾切除后,疗效仍不佳者,或不宜皮质激素治疗而又不适于脾切除的患者,可考虑免疫抑制剂治疗。用于慢性ITP治疗的免疫抑制剂常用的有长春新碱、硫唑嘌呤和环磷酰胺等
13、。1长春新碱(VCR) 开始每周2mg,静脉注射,每一疗程约46周。一般用药后12周血小板即回升,但停药后约23周大多数病例又可复发;也有间歇性给药维持血小板不下降的报告。有人以长春新碱每次静脉滴注6h,疗效更佳。该药的常见副作用为周围神经病变。2硫唑嘌呤 每日24mg/kg,一般需治疗数月后才见疗效,该药较为安全,可长时间应用维持量,但完全缓解者不多见。临床上与泼尼松合用,疗效更佳。3环磷酰胺 口服量每日50200mg;或静脉注射,每隔34周一次,每次400600mg。一般需36周才获效果,血小板回升后再维持46周。完全缓解率约25%40%。环磷酰胺不宜长期应用,会引起不育和膀胱纤维化,甚至
14、诱发第二肿瘤。4环孢素A 环孢素A是一种作用强的免疫抑制剂。一般认为它的免疫作用是抑制由T淋巴细胞释放的淋巴因子IL-2(白介素-2)。TH细胞是环孢素A的主要靶细胞。小剂量短期使用环孢素A很少有副作用(如肾脏损害)。剂量为每日10mg/kg,分二次服用。5霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF) 亦属免疫抑制剂,目前认为它能纠正ITP患者因免疫异常导致的血小板破坏。Hou M等对21名皮质激素治疗和/或脾切除失败的患者给予1.52.0g/d的MMF口服治疗,24%完成缓解,29%部分缓解。检测发现,治疗有反应者的外周血CD3+和CD19+的单个核细胞数减少;21例中1
15、3例治疗前抗血小板GP/a抗体阳性者,在MMF给药12周后,抗体水平明显下降。6抗淋巴细胞球蛋白:通过对淋巴细胞的破坏,达到免疫抑制的目的,有效率约80%以上。过敏为其不良反应。(三)达那唑(danazol) 雄性激素衍生物,对其他治疗疗效不佳的患者,有半数或少数(10%60%)病例获得满意的效果。作用机制是免疫调节,影响Fc受体或Th/Ts的数量和比例。剂量为0.10.2g,每日24次。血小板一般用药后26周有所回升,疗效可维持213个月。在治疗过程中可以不用小剂量皮质激素。该药的副作用与雄性激素相似,肝功能受损。少数病人用本药后,血小板计数反而可以下降,应予注意。(四)大剂量丙种球蛋白静脉滴注(IVIG) R Imbach等首先用IVIG治疗7例慢性与6例急性儿童ITP。结果是血小板数均在5日内明显上升,且无副作用。方法是每日0.4g/kg静滴,连续5天。其作用是通过上调FcRb(Fc受体抑制剂)来阻断由Fc受体介导的巨噬细胞对抗体包裹的血小板的清除作用,使血小板破坏减少,血小板数因而上升。(五)大剂量甲泼尼龙 大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)能明显抑制网状内皮系统功能,减少血小板破坏,收效常迅速。成人剂量1000mg/d,3天。约50%的病人有效,对急性、有严重出血倾向者更为适用。对慢性病例疗效尚有争论。(六)大剂量IVIG与皮质激素联合疗法 皮质激素与IVIG