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1、肿瘤免疫学基础,肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的科学。 研究目标：阐明宿主与肿瘤的免疫学关系；利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、预防和治疗。,学习内容,肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性 机体的抗肿瘤免疫机制 肿瘤细胞免疫逃逸机制,学习要求,掌握肿瘤抗原的概念及分类 掌握机体抗肿瘤免疫应答机制 熟悉肿瘤细胞免疫逃逸机制,第一节：肿瘤抗原与肿瘤的免疫原性,一、肿瘤的起源 tumor 与 cancer 组织来源分类：内胚层或外胚层瘤 中胚层瘤 单细胞瘤,肿瘤发生的机制 原癌基因和抑癌基因功能的失调 病毒感染诱导细胞的变异
2、化学、物理因素诱导的癌变,原癌基因与抑癌基因,原癌基因：直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。 抑癌基因：具有“监视”其它基因突变，抑制肿瘤发生的基因。,原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生,基因启动,异常启动,原癌基因,原癌基因,抑制基因,抑制基因突变,正常细胞,瘤变细胞,病毒感染与肿瘤细胞的产生,多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因,多种病毒与肿瘤的发生相关,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生,宿主细胞基因,正常细胞,瘤变细胞,
3、病毒基因,第一节 肿瘤抗原,肿瘤抗原（tumor antigens) 指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。 肿瘤抗原是肿瘤免疫学诊断和治疗的重要靶分子。,二、肿瘤抗原,肿瘤抗原产生的分子机制,1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2.基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变 3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物 4.隐蔽状态的抗原表位暴露 5.多种膜分子的异常聚集 6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达,肿瘤抗原的种类,肿瘤抗原的分类有多种方法 根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA) 肿瘤相关抗原 (tum
4、or-associated antigen,TAA) 根据肿瘤的诱发因素分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen),（一）肿瘤特异性抗原,肿瘤特异性抗原(TSA) 是仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。 TSA是通过动物的肿瘤移植排斥实验发现和证实的，又称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）。,肿瘤特异性抗原的发现和证实,（二）肿瘤相关抗原(TAA),在正常细胞也有微量表达，只是在细胞癌变时表达明显增加的一类抗原。 TAA无肿瘤特异性，只有表达量的变化，如AFP和CEA。,肿瘤抗原的种类和特点,1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原 特
5、点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。 2.病毒诱发的肿瘤抗原 特点：同一病毒诱发的不同组织或动物的肿瘤，均表达相同的抗原，具有病毒特异性。 3.自发性肿瘤抗原 特点：无明确诱发因素的肿瘤，免疫原性一般较弱。 4、胚胎肿瘤抗原 特点：对自身宿主无免疫原性,1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原 化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线等）等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活，由此诱发肿瘤并表达新抗原。 此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性强、特异性强、高度异质性。 同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其
6、肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。 由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。,用化学致癌剂MCA诱发小鼠的肿瘤,2.病毒诱发的肿瘤抗原,因病毒感染转化而来的肿瘤能够提供对宿主而言是外源的肿瘤相关抗原 EBVB细胞淋巴瘤、鼻咽癌 HPV宫颈癌 HLTV-1T细胞白血病 HBV、HCV原发性肝癌,无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性。由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原， 具有较强的免疫原性； 由不同DNA病毒或RNA病毒诱导的肿瘤抗原，其分子结构和生物学特性各异。,病毒诱发的肿瘤抗原特点,默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重
7、组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌。,3.自发性肿瘤抗原 自发性肿瘤是指一类无明确诱发因素的肿瘤.迄今尚未阐明其发生机制，人类大部分肿瘤属于此类。 突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。 某些自发性肿瘤抗原是由所谓“沉默基因（silent gene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。,4、胚胎肿瘤抗原,胚胎抗原(fetal antigen) 在胚胎发育期由胚胎组织产
8、生的正常成分，出生后逐渐消失，或仅表达微量。当细胞癌变时，此类抗原可重新合成，在肿瘤细胞表面大量表达。,甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP）,为分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黄囊产生。 正常成人血清含量20ng/ml 肝细胞发生癌变时，AFP显著升高，是肝癌早期诊断、判断疗效、监视复发的重要免疫学指标。,癌胚抗原（CEA） carcinoembryonic antigen,CEA,为膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-6月期大量表达于胎儿肠、胰腺、肝脏等组织细胞表面。 正常成人血清含量5ng/ml 结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清CEA水平升高。此外，肾病
9、、肝硬化、肠息肉、消化道炎症等患者血清CEA也升高。 CEA的动态水平检测可用于抗肿瘤疗效的判断和复发、转移的监测。,第二节：机体抗肿瘤免疫应答及机制,机体抗肿瘤的免疫应答包括体液免疫和细胞免疫两个方面。 细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥主要作用。,一、体液免疫应答,抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用 激活补体系统溶解肿瘤细胞 介导ADCC 调理作用 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，抑制肿瘤细胞的生长 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失,抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程,二、细胞免疫应答,1.T细胞 T细胞 CD8+CTL：直接杀伤肿瘤细胞 CD4+Th：分泌细胞因子，促进CTL的活化，激活M参与抗肿瘤作用。
10、 T细胞：可杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞，是免疫监视的第一道防线。,肿瘤细胞破碎释 放出肿瘤抗原,攻击肿瘤细胞,细胞因子,辅助信号,CD4+T,肿瘤抗原的加工、 处理及有效果递 呈CD4+T细胞,肿瘤抗原特异性 CD4+T细胞增殖,肿瘤抗原 特异化的 细胞毒性 T细胞 （CTL）,特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程,CTL对肿瘤细胞的杀伤作用,2.NK细胞,在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是机体抵抗肿瘤发生和转移的第一道防线。 3.M：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和NO等直接杀伤肿瘤细胞；通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或增强抗肿瘤免疫。 4.DC：具有很强
11、的递呈肿瘤抗原的作用,NK细胞抗肿瘤作用,巨噬细胞抗肿瘤作用,对肿瘤杀伤有选择性 与肿瘤抗原结构无关 与肿瘤细胞增殖周期无关 能杀伤对放化疗抵抗的肿瘤细胞 只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用,树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动机体免疫应答的关键环节,细胞因子的抗肿瘤作用,白细胞介素抗肿瘤作用 集落刺激因子的抗肿瘤作用 干扰素的抗肿瘤作用 TNF的抗肿瘤作用,第三节：肿瘤细胞免疫逃逸机制,免疫选择和抗原调变 免疫选择：免疫原性相对较弱的肿瘤细胞能逃脱免疫系统监视而选择性增殖 抗原调变：使免疫系统不能识别免疫应答中减弱或消失的肿瘤细胞表面抗原,肿瘤细胞表面抗原封闭或覆盖，干扰免疫效应对
12、肿瘤细胞的识别与攻击,肿瘤细胞逃逸与免疫刺激 由于肿瘤抗原编码基因的突变，干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞逃逸。 少量肿瘤细胞不能引起宿主足够的免疫应答，反而可刺激肿瘤细胞的生长。,肿瘤细胞表达低水平MHC-I类分子,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,免疫抑制作用,抑制性T淋巴细胞 淋巴因子产生异常与Th1/Th2漂移 Th1：分泌IL-2、IFN、LT Th2：分泌IL-4、IL-6、IL-10,免疫抑制因子的产生,免疫效应细胞功能异常 NK、 LAK、 TIL的活性低下,树突状细胞功能缺陷和未成熟的髓样细胞增多,复习题,论述肿瘤抗原的分类及特点？ 论述机体抗肿瘤免疫的机制？ 论述肿瘤细胞的免疫逃逸机制？,
