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1、.,抗菌药物的合理使用,苏丽丽,.,抗感染药物发展简史,1929 亚历山大 弗莱明 发现青霉素,霍华德 弗洛里 和 恩斯特 柴恩分离获得青霉素， 用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。,1950s 大量抗生素用于临床。,1935 磺胺的临床应用开创现代微生物治疗的新纪元,.,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,.,新出现或“再出现”的感染性疾病,HIV/AIDS、Ebola（依波拉病）、Hantavirus（汉坦病毒） 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病） 大肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis（艾利希体症 ）肺结核、
2、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热 免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎 细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!,.,从病原菌到超级细菌,1920 医院感染的主要病原菌 链球菌。 1960 MRSA出现，取代链球菌成为医院感染 主要病原菌。耐青霉素肺炎链球菌同时出现。 1990 耐万古霉素肠球菌、耐链霉素“食肉链 球菌”被发现。 2000-至今出现MDR绿脓杆菌，ESBL+的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，MDR鲍曼不动杆菌.,.,2010版C
3、LSI明确指出,.,目前临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns,革兰阳性细菌 金葡菌 MRSA, VISA, VRSA VRE (地理上差别) 肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌 肠杆菌科ESBLs 喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类 碳青霉烯类 非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌) 喹诺酮, 头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,.,肠球菌耐药性,1.肠球菌对一些抗生素天然耐药。 2.获得性耐药由质粒或转座子通过结合转移。 3.1978年首次报道到对庆大霉素高水平耐药粪肠球菌，1988年首次报道对庆大霉素高水平耐药屎肠球菌，198
4、7年西欧最早发现抗万古霉素肠球菌。 4.屎肠球菌比粪肠球菌更易出现万古霉素耐药。 5.对万古霉素耐药性是由于独特酶的表达，修饰细胞壁前体单位，从而使之不再与万古霉素结合。,.,6.对万古霉素耐药性的三种表型： VanA: 对万古霉素和替考拉宁产生耐药，耐 药特性是可诱导的，并在屎肠球菌和粪肠球菌中得到证实。 VanB:具低水平耐药性倾向，由万古霉素诱导 分化，但仍对替考拉宁敏感。 VanC: 临床重要性最低，特性未充分了解，仅 对万古霉素有基本耐药性，其组成不存在屎肠球菌和粪肠球菌之外的肠球菌。,.,金葡菌对万古霉素的耐药性,1. 1992年，Noble等将肠球菌耐药基因vanA通过结合转移传
5、递给金黄色葡萄球菌，成功地构建了“实验室VRSA”，该研究结果支持金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药可以通过肠球菌的vanA转移而来的推测。 2.1997年日本报道了世界上第一株临床分离的万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）。 3. 1997年，Hiramatsu等报道了世界上第一株临床分离的异源性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）。 4. 2OO2年6月，美国报道了世界上第一株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。,.,11,5. 2003年，Weigel等证实了VRSA携带的耐药基因来源于共同分离的粪肠球菌，这证明了VRSA的出现是由于获得了肠球菌耐药基因vanA的结果。金黄色葡萄球
6、菌通过该机制获得的万古霉素耐药，一般呈高水平表达，其MIC可达128mgL或更高。 6.其他可能耐药机制 1）细胞壁增厚：临床分离的VISA 和hVISA 均存在不同程度的细胞壁增厚现象。因此，细胞壁增厚是金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的一个重要表型特征，且与其耐药程度相关。这种未分离出vanA基因而仅通过细胞壁增厚的耐药，一般为低水平表达，通常其MIC不超过32mgL 。,.,2）抗生素选择性压力：VISA的出现是在抗生素选择性压力下诱发细菌变异，而不是获得其他细菌耐药基因的结果。 3）细胞壁成分改变：肽聚糖交联减少，是否为金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的重要机制尚存争议，有待进一步探讨；青霉素
7、结合蛋白（PBPs)变化，PBPs改变导致金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制尚未阐明，有待进一步研究。,.,CLSI推荐意见：所有ESBLs+菌均视为 所有青霉素类、头孢菌素类（三、四代）氨曲南耐药！ 亚胺培南是治疗产ESBLs细菌最佳药 物；哌拉西林/他唑巴坦高剂量延长注给 药方案也能获得良好疗效；头孢哌酮/舒 巴坦疗效差。 （中华医院感染杂志，2010，20：2110-2113）,.,对于ESBLs+大肠埃希/克雷伯菌 热病,高敏感性的药物：碳青霉烯、氟喹诺酮、氨基糖苷类、多粘菌素 较敏感的药物（敏感率30-60%）：替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素、四环素类（多西、米诺）、
8、TMP、TMP-SMX ESBL+肺克的治疗选择,14,.,2001年国际首次报道从肺炎克雷伯菌分离到KPC-1； 2006年国内首次报道发现产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌； 近几年国内多次报道对碳青霉烯泛耐药的产KPC酶的肺炎克雷伯菌； 2009年CLSI建议对耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌做改良Hodge试验，了解耐药的分子流行病学特点及感染控制； 2011年浙江省人民医院报道产KPC的肺炎克雷伯菌达59.5%； 现已发现KPC10个变异酶，均具碳青霉烯酶活性；产KPC菌株常同时产其他内酰胺酶（ESBLS酶），从而对多种抗菌药物耐药。,KPC酶,.,金属酶,一种含有一种或几种金属离
9、子作为辅基的结合酶； 大部分-内酰胺酶的活性位点是丝氨酸残基，但也有一小部分活性位点为金属离子的酶类； 第一个发现的以金属离子为活性中心的酶是由蜡样芽抱杆菌产生的头孢菌素酶，能被EDTA所抑制； 1988年Bush首次将该酶定名为金属-内酰胺酶(metallo-1actamase)，简称金属酶。金属-内酰胺酶耐受内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)； 该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导，而脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的突变株在日本已有报道；,.,由粘质沙雷氏菌产生的金属内酰
10、胺酶IMP-1型可在类似接合子的intl3上移动，已经传播到铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌和产碱杆菌； 金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。金属-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的-内酰胺酶。,.,由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。,.,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 合理使用抗感染药物 -优化抗菌治疗 优化抗感染药物使用策略 -减少抗生素选择性压力 加强医院感染的控制 -减少耐药
11、菌株院内传播,细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance,.,主要表现:无指征 的预防药物，无指征治疗用药，选 择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不 合理等。 抗菌药物的不合理使用和滥用，一方面增加 了药品不良反应和药源性疾病的发生；另一方面造成 了细菌耐药性的不断增长，致使一些有效的抗菌药物 不断减效甚至失效，危及广大人民群众的身体健康和 生命安全。,抗菌药物不合理应用原因,.,我国抗菌药物不合理应用调查显示：每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95以上为氨基糖苷类药物。一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌
12、药物引起的死亡为97例，占43.1。,.,造成抗菌药物不合理使用甚至滥用的原因是 多方面的，其中抗菌药物在临床应用中缺乏 明确的指导性原则供医师遵循是一项非常重 要的原因。借鉴国际经验，制订适合我国国 情的指导原则，用以指导医师合理规范 地使用抗菌药物，对于提高我国细菌性感染 的抗菌治疗水平，保障患者用药安全，减少 细菌耐药性十分必要和紧迫。,.,卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发文； 目的：推动合理使用抗菌药物，规范医疗机构和医务人员用药行为。 特点：是指导原则，不涉及 具体的给药方案。,卫医发2004285号,.,卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部，2004年10月9日联合召开抗
13、菌药物临床应用指导原则施行新闻发布会，向社会公布抗菌药物临床应用指导原则的有关内容，并要求各级各类医疗机构和医务人员认真学习，切实贯彻执行。,.,指导原则主要内容,.,指导原则中抗菌药物临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循，各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各种感染的病原治疗则供临床医师参考。 指导原则对抗菌药物应用中的管理也提出了要求，应当遵循。,.,卫办医政发200938号,.,常见手术预防用抗菌药物表 注：1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。 2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；
14、甲硝唑 0.5g。 3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。 4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等） ，也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,.,2011年卫生部,抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）， 要求2011.7.1起施行 抗菌药物专项整治活动，被称为“史上最严厉 的抗菌药物整治活动”,.,抗菌药物专项整治重点内容,（一）明确抗菌药物临床应用管理责任制 （二）开展抗菌药物临床应用基本情况调查 （三）建立完善
15、抗菌药物临床应用技术支撑体系 （四）严格落实抗菌药物分级管理制度 （五）加强抗菌药物购用管理 （六）抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内 （七）定期开展抗菌药物临床应用监测与评估 （八）加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测 （十）落实抗菌药物处方点评制度 （十一）建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网 （十二）建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度 ( 十三) 严肃查处抗菌药物不合理使用情况,.,抗菌药物专项整治目标,门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%； 住院患者抗菌药物使用率不超过60%； 微生物样本送检率不低于30%； 抗菌药物使用强度力争控制在40DDD 以下； I类切口手术
16、患者预防使用抗菌药物比例不超过30%； 住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术 前30分钟至2小时； I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。,.,抗菌药物应用的基本原则,1、明确适应症； 2、药物敏感试验选择抗菌药物 ； 3、根据抗菌药物特点应用 ； 4、根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物 特点制订抗菌治疗方案。,.,制定治疗方案时遵循的原则,品种：病原和敏试结果； 剂量：感染部位和程度； 给药途径：轻症口服，重症、全身性感染静脉给药，序贯给药； 尽量避免局部应用； 给药次数：PD/PK，某些喹诺酮类、氨基糖苷类一日给药一次；,.,因感染不同而异，一般用至体温正常、 症状消退后7296h；特殊情况妥善处 理； 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜 炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性 链球菌炎和扁桃体炎、深部真菌病、结 核等需要长疗程方能治愈，并防止复发。,疗程,.,联合用药指征,1、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的 严重感染； 2、单一抗菌药物不能控
