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1、1,Chapter 3,Acylation Reaction,第三章 酰化反应,2,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义：药物本身有酰基；合成手段,3,常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,4,第一节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应,5,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂
2、或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,6,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇仲醇叔醇 羧酸的结构,R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,7,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等),8,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例,9
3、,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,(4) DCC 二环己基碳二亚胺,10,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,11,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例：,12,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）,13,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,14,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： 碱催化机理：,15,第一节 氧原子的酰
4、化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：,酯交换完成某些特殊的合成,16,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因,17,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,18,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,19,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯,20,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 羧酸硫醇酯,21,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧
5、酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯,22,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯,23,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 书上例子,24,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂,25,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化,26,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N,27,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化
6、剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,28,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化） 例,29,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐,30,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它,31,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,32,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(
7、酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化,33,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例,34,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),35,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),36,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：,37,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),38,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙
8、酰化),39,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,40,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),41,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),例,42,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),例,43,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化,比羧酸的反应更容易，应用更广,一 脂肪氨-N酰化,44,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂,1 羧酸为酰化剂,45,第二节
9、氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,2 羧酸酯为酰化剂 例,46,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,例,47,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,3 酸酐为酰化剂,48,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺,49,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂,例,4 酰氯为酰化剂,50,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,51,第二节 氮原子上的酰化反应 二、
10、芳胺N-酰化,52,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,53,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,54,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,55,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-C
11、rafts (F-C )傅-克酰化反应,56,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） 邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,57,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,芳杂环 立体效应,58,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,（3）催化剂的影响 （4）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.,59,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 ),2 Hoesch反应（间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用， 随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,60,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 ),影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不
