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1、引言,有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的结构和性能，尤其是与生命过程有关的化学问题。如药物分子的立体构型和受体之间的相互作用，生化反应过程的立体选择性与分子的立体构型之间的关系，各类天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的关系。对许多天然产物而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有。,测定绝对构型的方法,化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法,NMR核磁共振方法,化学位移 13C化学位移 取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移,: 5 ppm,15.1 ppm,23.7 pp
2、m,Prostacyclin,核磁共振方法,偶合常数(邻位偶合）,HaHa偶合，aa=180 0, 3JHH=812 Hz HaHe偶合，aa=60 0, 3JHH=15 Hz HeHe偶合，ee=60 0, 3JHH=04 Hz,Jab0 (90 degree),Jab4-9 (45 degree),NOE,为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示
3、NOE时，这越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重要的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的结果可以从中作出明确的抉择。,NOE,NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化学信息。 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。 变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE,NMR法测定有机化合物绝对构型,NMR法测定有机化合物绝对构型,NMR法测定有机化合物绝对
4、构型,仲醇绝对构型的测定 Mosher法 :,Mosher法的发展过程,A,B,改进的Mosher法,随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法,0,0,Mosher法具体操作,将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl
5、3和CD3OD为溶剂,改进Mosher法的应用,对无羟基化合物的应用,Saccopetrin A 的绝对构型测定,Saccopetrin A 的绝对构型测定,H (S -R),H 0,应用改进Mosher法应注意的问题,由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点： R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同 在短时间内测定其一维谱 两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶剂,Mosher试剂与其它手性试剂的对比,MTPA是个较好的手性试剂，因为它很稳定，不易外消旋化； 由于MTPA中苯环屏蔽作用较弱，其S-R值
6、有时因信号重叠而难以得到准确的判断（在长链化合物中尤为明显），因此限制了它的应用; 由9ATMA引起的高场位移值一般为MTPA的6至10倍，而由2NMA引起的高场位移值一般为MTPA的3倍;,1NMA,2NMA,9AMA,MNCB和MBNC法,Mosher法在测定仲醇的绝对构型中得到广泛应用，但在空间位阻较大的仲醇绝对构型的测定中难于应用。,MNCB和MBNC法,在以下两化合物中，其MNCB酯中醇部分的质子（手性碳上质子除外），均比成酯前醇中相应质子信号位于高场。将0的质子置于CB平面的左侧，而0的质子置于CB平面的右侧，即可判定仲醇所连手性碳的绝对构型。,MPA和FFDNB法,由于MTPA分
7、子中不存在氢，羧基酯化时不会发生外消旋化作用，因此在仲醇绝对构型的测定中得到广泛应用。但有时MTPA与手性醇生成的酯存在构象不稳定的可能性，从而容易引起质子信号的相互干扰。,Methoxyphenylacetic acid 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze MPA FFDNB,MTPA MPA,MPA和FFDNB法,FFDNB法,伯醇位手性中心绝对构型的测定,伯醇位手性中心绝对构型的测定,需要注意的是，如果手性中心附近有体积较大的官能团，由于空间位阻的影响，上述规律要慎重处理。,在化合物的15位有一体积较大的磺酸基，则26位亚基质子在(R)-MTPA ( 4.15,
8、 4.25)和(S)-MTPA (4.15, 4.23)酯中的化学位移差别不大，没有鉴别意义。此时，若将磺酸基水解掉，即可应用上述规律。,R=H R=SO3Na,羧酸绝对构型的测定,Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate 9-AHA,Arylcyclohexanols,Z=NMe2, PGDA Z=OMe, PGME,羧酸绝对构型的测定,伯胺绝对构型的测定,伯胺绝对构型的测定,旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理,手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的折射率不同，即nRnL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由此造成了这两种偏振光
9、在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vRvL。当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时，由于传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面偏振光，其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而仪器可以记录平面偏振光偏转的角度，即旋光度。 旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变。 D-线读数通常是多重ORD曲线的总和 比旋光：= /lc, ：旋转角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子旋光：=(m0（分子量）/100 分子振幅：A=(1- 2)/100, 1, 2为极限值,旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理,圆二色谱(CD):
10、随波长变化而产生的手性化合物溶液对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差()的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭圆度()的变化。 比椭圆度：= /lc, ：椭圆角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：=(m0（分子量）/100,Cotton 效应及其识别,ORD中的Cotton效应：是指ORD谱的平滑曲线当接近所测化合物的最大吸收峰时，出现的异常s型曲线。这种曲线被称为Cotton效应曲线。,左旋生色团,右旋生色团,+,-,+,UV, ORD, CD谱,复合Cotton效应,Cotton效应的正负与化合物中靠近生色团的构型有密切的联系，即通过一些积累的经验规律，可以在一定
11、条件下把该生色团附近的手性中心的构型联系起来。,ORD和CD的应用原则,当一个化合物的平面结构和相对构型已知，CD谱可以用来决定它的绝对构型； 经验规律：饱和环酮（五元、六元环酮）、,-不饱和环酮（五元、六元环）， ,-不饱和环酮、内酯、共轭双键、带芳香基的化合物等手性化合物。,饱和环酮的八区律,C=O, n 270 nm310 nm, 为50200 Cotton效应的正负和谱形是羰基所处不对称环境的反映 不对称中心离羰基越近，影响越明显,饱和环酮的八区律,位于分割面上的取代基，对Cotton效应的贡献为零；位于正负区的取代基效应可互相抵消； 取代基对于Cotton效应贡献的大小随着与生色团的
12、距离增加而减少，贡献的大小与取代基的性质有关； -直键卤酮规则：在酮的-平伏键上引入卤原子，不引起母体酮的Cotton效应性质的改变；但当卤原子处在-直立键，则将随此卤原子在八区中所处的区，决定谱线的Cotton效应； 在应用八区律测定有机化合物的相对构型和绝对构型时，需要先明确该化合物的优势构象。,前分区 后分区,预测：正性 实测：正性,预测：负性 实测：负性,预测：正性 实测：正性,预测：负性 实测：-152,优势构象为6a,环戊酮和任何包含一 个环戊酮结构的化合物 螺旋型、不对称的信 封型、折叠型 环上的C原子所占据 的八区位置的符号 决定分子的 Cotton效 应符号, =+2.1,环
13、戊酮化合物8的八区投影以及它的母体化合物素馨苦甙,单萜化合物的立体化学研究,A/B环反式稠和,CD激发态手征性方法,对裂分的圆二色谱谱线进行研究，其Cotton效应产生的原因是：一个手性分子中含有两个相同的（或波长接近的）生色团，且这两个生色团都具有强的*跃迁，当它们处于相互有关的环境中时，生色团的电子跃迁偶极矩便会产生激发态偶合作用，如这两生色团成不对称排列时，在圆二色谱上生色团紫外波长吸收处就产生裂分的Cotton效应谱。 由手性激发态偶合产生的裂分的Cotton效应谱为两部分符号相反的吸收组成，处于波长较长的吸收被规定为第一Cotton效应，处于波长较短的吸收被规定为第二Cotton效应
14、，并规定当第一Cotton效应符号为正，第二Cotton效应符号为负时，整个裂分谱为正的手征性，即从长波向短波方向先峰后谷的谱线为正的手征性；反之为负的手征性。 当两个生色团的电子跃迁偶极矩的空间关系构成右手螺旋状时，则为正的手征性，当两个生色团的电子跃迁偶极矩的空间关系构成左手螺旋状时，则为负的手征性。,产生激发态手征性CD谱的生色团的要求,强的*跃迁吸收带 跃迁偶极矩方向上有确切性 分子的立体结构也要具有确定性 生色团有高的对称性,229.5 nm,224.6 nm,234.2 nm,227.6 nm,产生激发态手征性CD谱的生色团的要求,220.2 nm,251.9 nm,274.0 n
15、m,265 nm,241 nm,259.4 nm,234 nm,215 nm,217 nm,影响受性激发态偶合作用的因素,两生色团的距离 A=K/d2； 两生色团的二面角，0-180之间Cotton 效应符号不变，当二面角为70时，Cotton效应的强度最大； 两生色团的UV波长之差（随紫外吸收波长的加大，裂分的CD吸收的两部分在CD谱上逐渐拉开距离，使振幅A降低直至变成两个独立的CD吸收； 除要求两生色团的吸收波长接近外，还应尽可能离分子中其它的波长远些，以免干扰； 对含有3个或3个以上相同发色团的化合物，其激发态CD谱线为每一对发色团手征性之和，也即激发态手征性具有加和性。,相邻的两个对位
16、取代的苯甲酸酯二面角与A的关系示意图,激发态Cotton效应谱线随两生色团的紫外吸收波长距离加大而变化,新进展,加强发色团的吸收强度，以便相距较远的发色团之间能产生强的激子偶合； 5-取代-10，15，20-三苯基卟啉，其吸收在可见光区414nm 开发荧光发色团：2-萘酸酯；萘酸咪唑酰胺 引入的发色团要有合适的最大吸收波长，以免与分子中原有发色团发生重叠； 开发红移发色团：苯甲酸酯发色团（UVmax230-310 nm),常与原分子中发色团最大吸收重叠，造成CD曲线复杂化，增加解析难度。因此，开发易于引入的红移发色团将极大地扩展激子手性法的应用范围。 对二甲氨基肉桂酸酯；双吡咯酮酸；希夫碱和质子化希夫碱；芳香化多烯发色团 非酰化引入发色团,X-射线衍射法,普通的X射线衍射不能区分对映体。给定的反射幅度取决于原子的散射力和由这些原子散射的子波的相位差。当衍射涉及轻核(C, H, N, O, F等）时，
