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1、1,第三章 动物的品系和种群特点及应用,2,在科研动物实验中，非常重视获得指标的准确性、敏感性和重复性，这就需要有基因纯度高，实验反应性强，适合于各种实验目的要求的品系动物。 按遗传学控制方法，根据基因纯合程度，可将实验动物分为近交系、突变系、杂交群、封闭群四类。,3,第一节 近交和近交系一、近交 实验动物的近交（Inbreeding）即近亲繁殖，是指血缘关系极为相近的个体之间或遗传组成极相似的个体之间进行的交配繁殖。通过近交使一个种群达到接近完全纯合程度，即所有同源染色体的相对位置都具有相同基因的状态。因此，通过同胞兄妹或亲子交配可以较快获得近交品系动物。,4,从同一祖先获得遗传物质，一条得
2、自父，一条得自母，来源于共同祖先的小动物自交，它们得自父母同基因比非近交者多。近交可以降低杂合性，可以将群体分离为不同的品系，然而近交的结果也必将出现近交衰退。,5,近交和非近交时亲缘关系示意图,6,二、近交后引起的变化 （一）近交可以增多纯合性：动物的遗传纯度取决于交配动物之间遗传关系的远近。近交系动物是通过长期近亲交配而建立的，通过纯育后，动物的杂合性逐渐降低，因而纯度逐渐增高，使基因位点变为纯合子，使它们的表现型趋向一致性。,7,如A与a基因频率相同，但基因型分配变化，经过一定代数的兄妹交配，则不再有杂合子，而获得遗传稳定的AA与aa近交品系。同胞兄妹或亲子交配连续20代以上就培育成近交
3、系，为了保持该系的遗传特点，必须继续近交，并不得因突变或遗传漂移而丢失。,8,近交类型：按近交的基因型可分为： （1）纯合子交配（Incrosses）：为亲代相同的显性纯合子交配，如A/AA/A和a/aa/a。亲代：子代：基因型AA，表现型A。,9,（2）回交（Backcrosses）：为亲代显性纯合子与杂合子交配。如A/Aa/A；a/AA/A；a/Aa/a和a/aa/A亲代：aAA 子代：基因型：1AA，1Aa表现型：A。,10,（3）自交或称互交（Intercrosses）：亲代为两个杂合子交配：如a/Aa/A。亲代：aAa 子代：基因型：1/4AA，2/4Aa,1/4aa。 表现型：3/
4、4A，1/4a。,11,C57BL黑色a，C3H野鼠色A，二者皆为纯合子。二者杂交：,亲代 A a F1 Aa Aa 互交 F2 AA Aa aa 回交 F3 AA AA Aa aa aa 纯交 F4 AA AA AA Aa aa aa aa,12,近交程度：种系中纯合性的程度通常以近交系数（F）和血缘系数（R）来表示：近交系数也就是一个种系的个体中，将基因的纯化程度用百分比来表示；血缘系数是将群体中个体之间基因组成的相似程度用数值来表示。F值和R值随近交繁殖连续的代数而递增。增加的比率决定于交配动物亲缘关系的密切程度。,13,14,15,（二）近交可将群体分离为不同基因型的品系：原始种群经过
5、近交分为若干近交系，在不同等位基因的不同位点上变为纯合子。原始种群的小鼠兄妹交配连续20代之后分离出两支等位基因A和a的近交品系：,16,C57BL黑色a，C3H野鼠色A，二者皆为纯合子。二者杂交：,亲代 A a F1 Aa Aa F2 AA Aa aa F3 AA AA Aa aa aa F4 AA AA AA Aa aa aa aa,17,1等位基因A的品系：只生产野鼠色后代。 2等位基因a的品系：只生产黑色后代。近交品系动物的获得，可使原来杂合子的动物增加纯合性，从而提高基因型的稳定性，获得想要的品系，实验者可以从动物的特定性状中进行选择。,18,（三）近交可引起近交衰退：亲缘接近的交配
6、所产生的后代常常会出现生长、成活、生育、抗病、适应环境等能力的减退，这种现象称之为近交衰退，如何克服和解决这个问题，是培育近交系动物的关键所在。,19,由于近交衰退的缘故，从一个供繁殖的种群培育和建立一个近交系时，往往需要从杂交群或几个近交系开始才能成功，而且在近交几代后，有些系可以因生育或生活力低而断绝；也由于同样的原因，过去建立的某些近交系，现在只有某些亚系还仍然存在。,20,近交衰退发生的原因是多方面的，从遗传学的角度解释主要有两点：1有害的隐性基因的暴露。一般病态的突变基因绝大多数都是隐性的，所以处于杂合状态时是不表现出病态或不利的性状。这些有害基因的作用可被显性的杂合子等位基因所掩盖
7、。,21,但经过一段近亲繁殖，纯合的基因（纯合子）比例渐渐增多，于是有害的隐性基因相遇成为纯合子而显出作用，出现了不利的性状，对个体的生长发育、生活和生育等产生明显的不利影响。,22,2多基因平衡的破坏。个体的发育受多个基因共同作用的影响，虽然其中每个基因的作用效应微小。对环境适应较好的野生或杂交动物，由于自然选择的作用有利于保存那些生物适应能力较强的基因组合而具有平衡的多基因系统，近交繁殖往往会破坏这个平衡，造成个体发育的不稳定。,23,为了防止近交衰退变化产生，应注意如下几点： 1为防止种群传代终断，可采用回交方式（即父女或母子）而不计算近交代数，这样可以维持种群不致在繁殖中终断。 2饲料
8、营养的保证很重要，在一般传代至57代时会出现生命力下降，生长繁殖退化，或出现产仔畸形等情况，因此应在饲料中适当增加营养成分以保证子代生长发育正常。,24,3在传代中注意检查子代的情况选优去劣，选择体质健康、生殖力旺盛的后代而不能选择体弱繁殖力差的动物。 4近交到67代时，可出现致死的有害基因，而且这种致死基因随近交代数增加而不断升高，可引起个体死亡，为此，培育近交品系，开始不必用同窝兄妹交配，用同父异母，或同母异父的兄妹交配，如待近交品系建立后再改变致死基因则很困难。,25,三、近交系动物的培育及选择 1、近交系动物的培育： 定向培育：按预先确定好的要获得某一理想品系而进行有计划的培育，并在短
9、期内能获得优良的品系。 不定向培育：是一种无意识的选择，预先没有确定的培育目标，只是自然地将有价值的选择留种，让其繁殖，近交纯化提供实验需要。,26,1）基础动物种群的选择： 从保种单位引种、从未经近交繁殖的近交种群中选择、从杂交群中选择、从野生动物中选择。 选择研究所需的某些遗传特性或个体存在的遗传变异。 在种群后代的繁殖过程中，仍然要注意检查，选择保留种群特性的保留繁殖。,27,2）近交系原种群的维持：,28,29,30,31,3）近交系的遗传监测：,32,第二节 近交系的特征和应用意义,33,一、近交系的特征 （一）基因纯合性。通过持续20代以上的近亲繁殖，基因已高度纯合化。纯合子的纯度
10、在理论上接近最高点，基因已有98.6%以上完全纯合，仅有1%左右不纯合，因此近交品系动物的基因是一致的，遗传组成亦相同。,34,（二）遗传稳定性。由于近亲繁殖增加了在特定部位纯合子互相配合的可能性，因而减少了遗传变异，基因型可长期处于稳定状态，这种相对稳定性来自纯合性。因为基因高度纯合，所以纯合子基因可以极稳定地传给后代。如DBA系已维持上百年，C57BL系已维持了80多年，但至今仍与原品系极相似。,35,当然近交系动物有时会因突变造成基因改变而发生变异，是为例外，而且这种机率非常低。如果品系在被确认为近交系后坚持近交，同时辅以遗传监测，及时地发现和清除遗传变异的动物，保持近交系动物遗传稳定性
11、是绝对没有问题的。,36,（三）同基因性。同基因性，是指一个近交品系中所有个体在遗传上是同源的。由于基因高度纯合和基因型相当稳定，而致个体间极为相似，即同一品系内具有基本相同的遗传组成和基因点，也就是基因型相同。这种遗传上的均质性可采用组织移植方法来检测，也可用一只动物检测群体的基因型，从子代群体中检定母系群体。,37,（四）表现型的均一性。表现型是基因在环境因素作用下表现出来的、可被直接观察到的亲代的性状。在相同环境因素的作用下，由于遗传是均质的，所以其表现型是均一的，反应性是一致的。因此可用较少量的近交品系动物，达到统计需要的精密度。,38,（五）个体性。由于不同品系都具有不同的遗传组成和
12、生物学特性，所以不同品系各有不同的特性。目前国际上公认的近交品系小鼠间，均各有明显的区别，有其不同的反应性和敏感性。因此，选择近交品系鼠时，必须注意其是否适合各项研究设计的需要，决不能就随便选一个品系来做实验。,39,（六）分布的广泛性。许多近交系在国际上广泛分布，从而有可能在世界各国之间进行比较研究。这在理论上意味着不同地区、不同国家的科学家有可能去重复或验证已取得的理论和数据。但因环境变化可引起遗传变异，因此，环境条件应力求尽可能一致。如同一近交品系的两只动物，一只吃完善的饲料，另一只吃营养不足的饲料，则二者可发生不同的变化。,40,（七）资料可查性。近交品系的一个最有价值的特点是最常用的
13、品系都具有相当数量的背景资料，包括培育和保种的过程中都有详细的记录，加之这些动物分布广泛，经常使用，目前已有相当数量的文献记载着各个品系的生物学特征。这些有关品系的特征、寿命和自发性疾病等资料，对于设计新的实验和解释所得结果提供了便利条件。,41,（八）可分辨性。每个近交品系都具有自己独特的生化标志基因等特点，研究工作者可定期进行检测，以识别所使用的近交品系动物是否可靠。方法有：生化位点法、皮肤移植法、毛色基因法和下颌骨测量法。由于绝大多数近交品系在很多遗传位点上已有了分型，如果掌握了这些方法，可以根据这些位点的分型将品系分辨出来。,42,（九）对外界因素的敏感性。近交系由于高度近交而降低其在
14、某些生理过程中的稳定性，使其对外界因素的变化更为敏感。这一特征，使其更容易成为模型动物为研究所用，但也很难控制外界因素对每个动物都完全相同而造成对实验反应不同，另外也不易保种。,43,（十）生活力。由于近交衰退，近交系一般具有较低的生育力和生活力。这一特征不利于品系的维持、保种和繁殖生产，很容易断种。（十一）生产饲养成本。近交系由于其繁殖力低，需要严格的饲养管理，对饲养环境和饲料营养要求较高，所以相对来说其生产和实验的成本较高。,44,二、使用近交系的优点 采用纯系动物作实验，具有下列主要优点： 1具有相同的基因型，表现型也一致，所以其反应是一致的，实验结果正确、可靠。2各品系均有其独特的特性
15、，根据实验目的可选用不同品系来作实验，实验重复性好，所用动物少，实验周期短，节省人力、物力和时间。,45,3国际上分布广泛，不同国家的科研单位由于使用同一近交系动物所取得的结果是相似的，便于国内和国际间学术交流和实验重复。 4可以作为有价值的病理学模型，如有致癌品系、抗癌品系、致白血病品系，嗜酒性品系、易抽搐品系等，是研究人类疾病的重要实验材料。,46,5是标准的实验材料，动物生长发育到一定时间就有一定的规格。 6有大量的历史资料可查，每个品系均有其详细的遗传学资料，遗传背景明确，其生物学特性、生理生化特点、常见疾病（包括自发性疾病）等都有过系统的研究，便于研究者查阅和选择应用。,47,三、近
16、交系动物在生物医学研究中的应用 近交系动物首先应用于遗传学研究，以后又为肿瘤和免疫学家所重视。在肿瘤的研究工作中应用最广泛，培育的品系也最多，对肿瘤的病因学、发病学、实验治疗和新抗癌药物的研究等都发挥了重要作用。,48,随着医学科学研究的飞速发展，近交系动物的培育及应用愈来愈被人们所重视，为适合不同课题研究需要而培育的近交系动物品系也愈来愈多，在医学、生物学、药物学等各个领域内的应用也日益广泛。生物制品、药品、食品等产品检定，疾病诊断、生理、病理、肿瘤、免疫、内分泌等学科的研究工作中都需要使用近交系动物进行各种实验。,49,近交系动物特别是小鼠目前在国内许多科研单位已得到重视和应用。尤其在遗传、肿瘤、免疫、放射、白血病等研究中应用较多，其中在肿瘤、白血病研究中的应用更多，可以挑选致癌系小鼠进行致癌，可以在同一时间内获得许多生长同肿瘤的动物，然后进行各种肿瘤的理论和防治研究。,50,近交系小鼠可以根据各种特殊实验的需要培育各种
