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1、1,第五章 细胞因子 Cytokine (CK),2,一 细胞因子概念,由机体各种细胞合成分泌的具有多种生理活性和参与病理反应的小分子可溶性蛋白质,3,二 分类和名称,1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 12、13、 TNF-、IFN 2 单核因子:IL-1 、8、TNF-、 IFN-,4,三 细胞因子的功能分类,白细胞介素(interleukin, IL) 干扰素(Interferon, IFN) 集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 生长因子(Growth f
2、actor, GF) 趋化因子(chemokine CK),5,（一）白细胞介素(Interleukin,IL),1 产生细胞： 淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应 3 种类： IL-1-IL-30,6,4 各论 IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 T细胞生长因子， 增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化,7,IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产生IgE或IgG类抗体 抑制Th1细胞 IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产
3、生IgA类抗体 刺激T细胞增殖分化 IL-6：促进T、B细胞增殖分化,8,IL-7： 诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖 IL-8： 趋化因子 IL-10：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成分 泌细胞因子 IL-13: 抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞 因子（IL-1、6、8和TNF-）,9,（二）干扰素（Interferon,IFN）,抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括 IFN、 I型干扰素： 干扰素、 来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等 功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱） 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,10,II型干扰素,：干扰素（IFN) 来源
4、：活化的T细胞和NK细胞产生 功能：免疫调节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力 增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性 抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答 趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,11,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,12,（三）肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。 分类： TNF ：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素 TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。 两种TNF的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,1
5、3,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用 （1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞 （2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用 （3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 免疫调节作用 （1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等 （2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,14,TNF的生物学活性,3 促进炎症反应 （1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1) （2）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子 （3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能 4 抗病毒作用 （1）类
6、似于IFN的作用 （2）直接杀伤病毒感染细胞,15,5 致热作用 内热性热源质 (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢 （2）刺激巨噬细胞释放IL-1 6 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,16,分类 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) 红细胞生成素（erythropoietin, EPO) 干细胞生成因子（stem cell fac
7、tor,SCF) 多能集落刺激因子（multi-CSF),（四）集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF),17,集落刺激因子的作用,18,(五）生长因子(Growth factor) 具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子 分类： 转化生长因子（transforming growth factor-,TGF) 表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF) 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, F
8、GF) 神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF),19,转化生长因子,为同源二聚体，MW25kD 产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞,20,生物学活性： （1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用 （2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。 （3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,21,（4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨
9、细胞和平滑肌细胞等促分裂作用 （5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。 （6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复,22,(六） 趋化因子(Chemokine) 一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应,23,根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （）趋化因子； CX3C （）趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,24,25,四 细胞因子的共同特性,（一）理化特性和分泌特点 分泌型小分子糖蛋白（MW60kD),
10、 单链或双链，TNF三聚体 具有旁分泌（paracrine)和自分泌（autocrine)效应， 内分泌：IL-1和Multi-CSF,26,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子分泌的方式,27,（二）细胞因子来源和产生特点,1 细胞因子产生具有多源性 （1）活化的免疫细胞 （2）基质细胞， 血管内皮细胞，上皮细胞等 （3）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞 2 细胞因子产生具有多向性 （1）一种细胞可分泌多种细胞因子 （2）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子 （3）一种细胞因子可
11、以作用于不同的细胞,28,细胞因子的产生,正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。,IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF与TNF受体超家族主要由巨噬细胞产生的细胞因子,29,（三）细胞因子的作用特点,1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性 2 通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强 3 发挥效应的多效性 4 发挥效应的重叠性 5发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性 5具有双重作用： （1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤 （2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,30,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性 pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,31,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重叠性 redundancy,协同性 synergy,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,32,多相性网络性效应,33,五 细胞因子的主要生物学作用,1 抗感染和抗肿瘤 2 免疫调节作用 3 刺激造血细胞增殖分化 4 参与和调节炎症反应 5 其它,34,
