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1、甲状腺功能减退症与甲状腺激素替代治疗,【定义】,甲状腺功能减退症(hypothyroidism，简称甲减)，是由多种原因引起的甲状腺激素（TH）合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。其病理特征是粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为粘液性水肿（myxedema）。,【流行病学】,正常人群甲减的患病率为0.8%1.0%，女性较男性多见。 新生儿甲减发生率约为1/7000，成年人随年龄的增长，甲减患病率增加。 原发性甲减占95%，由于TSH缺乏导致的甲减不足5%。,【分类】,一按起病年龄分为三型。起病于胎儿或新生儿者，称呆小病；起病于儿童者，称幼年型甲减；起病于成年者为成年型甲减。病情严重时各型甲
2、减均可表现为粘液性水肿。 二按发病部位分为原发性甲状腺功能减退症和继发性甲状腺功能减退症。以原发性者为多见，其次为垂体性者。,【病因】,病因较为复杂，发病机制随病因和类型不同而异。 一原发性甲状腺功能减退症：约占95%以上，为甲状腺本身疾病所致，大多为获得性甲状腺组织被破坏的后果。,【病因】,炎症，由于自身免疫反应或病毒感染等所致。尤以慢性淋巴细胞性甲状腺炎隐袭发病者较多。131I治疗后。甲状腺大部或全部切除后。缺碘引起者，多见于地方性甲状腺肿地区，少数高碘地区也可发生甲状腺肿和甲减。许多含单价阴离子（如ClO4-、NO3-）的盐类均可抑制甲状腺摄碘，引起甲肿和甲减。遗传因素或基因突变等所致甲
3、减。,【病因】,二继发性甲状腺功能减退症：由于垂体疾病致TSH不足而发生继发性甲减。常因肿瘤、手术、放疗或产后垂体缺血性坏死所致；下丘脑TRH分泌不足可使TSH及TH相继减少而致甲减。可由下丘脑肿瘤、肉芽肿、慢性炎症或放疗等引起。,【病因】,三促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综合征：TSH不敏感综合征是由于甲状腺对TSH有抵抗而引起的一种甲状腺功能减退症。TH不敏感综合征是组织对甲状腺激素的敏感性降低而引起的一种甲状腺功能减退症。国内罕见。,【临床表现】,以成年型甲状腺功能减退症为例：手术切除或131I治疗后发生甲减较迅速，而自发性甲减大都起病隐袭，发展缓慢，有的患者在患病10余年后才有典型表现
4、。,【临床表现】,一一般表现：怕冷、少汗、乏力、少言懒动、动作缓慢、体温偏低、食欲减退而体重增加、面色发黄、眼睑浮肿、唇厚舌大、皮肤干燥发凉、粗糙多脱屑。由于贫血与胡萝卜素血症，手脚掌常呈姜黄色。,【临床表现】,二神经精神系统：表情淡漠、记忆力减退，智力减退。反应迟钝，嗜睡，精神抑郁。 三肌肉与关节：肌软弱乏力，也可有暂时性肌强直、痉挛、疼痛等，偶见重症肌无力。粘液性水肿患者可伴有关节病变，偶有关节腔积液。,【临床表现】,四心血管系统：窦性心动过缓。心浊音界扩大、心音减弱，超声检查可发现心包积液，同时可有胸腔或腹腔积液。久病者由于血胆固醇增高，易并发冠心病，但因心肌耗氧量减少，心绞痛与心力衰竭
5、者少见。,【临床表现】,五消化系统：常有厌食、腹胀、便秘，严重者可出现麻痹性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠。由于胃酸缺乏或维生素B12吸收不良，可致缺铁性贫血或恶性贫血、 六内分泌系统：性欲减退，男性出现阳痿，女性常有月经过多、经期延长及不育症。约l/3患者可有溢乳。,【临床表现】,七粘液性水肿昏迷：见于病情严重者。诱因为严重躯体疾病、中断甲状腺激素替代治疗、寒冷、感染、手术和使用麻醉药、镇静药等。临床装现为嗜睡，低温（35C），呼吸徐缓，心动过缓，血压下降，四肢肌肉松弛，反射减弱或消失，甚至昏迷、休克，心、肾功能不全而危及生命。,【实验室检查】,一一般检查：由于TH不足，影响红细胞生成素合成，骨髓
6、造血功能减低，可致轻、中度贫血；血糖正常或偏低，血胆固醇、甘油三酯常增高。 二甲状腺功能检查：血清TSH升高为原发性甲减的最早表现。如血清TSH升高而T4、T3正常，则为亚临床甲减。,【实验室检查】,血清TT4（或FT4）降低早于TT3（或FT3）下降。血清TT3（或FT3）下降仅见于甲减后期或病重者。由于T4转换为T3增多以代偿甲减，血清rT3明显减低。甲状腺摄131I率降低。血清T3、T4增高，血清TSH正常或增高，临床无甲亢表现，或甲减患者使用较大剂量TH仍无明显疗效者，提示为TH不敏感性甲减。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,甲状腺功能减退症是甲亢Graves病患者131I治疗后
7、最重要、最常见的并发症，是131I治疗甲亢临床研究的主要课题。也是最易产生医患纠纷的敏感问题，值得核医学工作者在临床工作中加以重视。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,一分类：甲减按发病时间分为早发甲减和晚发甲减。我们把131I治疗后1年内发生的甲减称为早发甲减，131I治疗1年以后发生的甲减则称为晚发甲减。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,二发病特点：早发甲减发病迅速，多在131I治疗后23月发生，甲减症状和体征明显。晚发甲减则起病缓慢，甲减症状常不明显，有的仅表现为体重增加、疲乏无力等。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,据西氏内科学资料，国外早发甲减平均为50左右；20世纪
8、60年代中期以来，大量长期随访发现，131I治疗后有相当数量的晚发甲减，其发生率以每年23的比例逐年增加，以致131I治疗后810年，甲减累积发生率达6070。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,国内报告早发甲减发生率一般明显低于国外，约10%左右，很少有超过10%的报告。主要原因可能与服131I剂量，随访时间、诊断甲减的方法和标准不同有关。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,有些早发甲减，特别是T4下降而无TSH明显升高者，是暂时性的，可自行恢复，称暂时性甲减。暂时性甲减多数无症状。其诊断标准是131I治疗后3月内T4水平降低，TSH水平正常或增高但不超过45mU/L，经甲状腺激素替
9、代治疗后甲功恢复正常者。基础TSH45mUL的早发甲低多为永久性甲低。暂时性甲减的发生率为3.8% 28%，平均为14.6%。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,尽管目前尚无可靠的客观指标预测暂时性甲减，但有资料显示，TSH水平增高但小于45mU/L、24h甲状腺吸131I率正常或接近正常，无甲减症状或症状轻微对于初步判断是否发展为暂时性甲减具有重要价值。对所有早发甲减患者及时给予甲状腺激素替代治疗，能正确区分暂时性甲减和永久性甲减。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,三发病机理：早发甲减是131I对甲状腺组织直接破坏的结果，131I剂量和早发甲减之间呈直线相关。这里有两种可能性：其一
10、，给予甲状腺的131I剂量足以杀灭大多数滤泡细胞，使激素生成减少，进而引起TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡细胞的有丝分裂，加速细胞死亡，导致早发甲减。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,其二，甲状腺滤泡细胞可能是在核分裂间期死亡，而不是在有丝分裂间期死亡。131I有可能使细胞核遭受损伤，影响核的分裂能力。但在131I有效剂量范围内（实际给予131I量80120mCi/克甲状腺）出现的早发甲减更多与患者个体敏感性有关。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,关于晚发甲减，研究发现：给予甲状腺的131I剂量在25200mCi克甲状腺范围内，晚发甲减的逐年递增率相对地呈一常数，为24.5，即与13
11、1I剂量大小无关。晚发甲减和早发甲减的发病机理不同，晚发甲减不是131I照射的直接结果，而取决于自身原发的生物学因素，包括以下一些可能性：,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,1晚发甲减与甲状腺滤泡细胞转换速度和甲状腺的增殖能力有关。如果在131I治疗后仍保留着能进行有丝分裂的细胞群，那么当细胞分裂达极限时，将出现晚发甲减。递增率的高低受细胞分裂速度的支配，而不是所给予的131I剂量。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,2晚发甲减与自体免疫过程有关。甲状腺胶质内所含甲状腺球蛋白，由于组织受放射性损伤而进入腺细胞，随后又进入其周围组织，如果这些具有大分子量的复合体不能被蛋白酶分解，便有可能
12、进入血循环诱发免疫反应形成抗甲状腺抗体，从而引起甲状腺的自身免疫性损害。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,由于自体免疫损害是缓慢的潜在过程，晚发甲减可以在任何时间内发生。这一点已被许多学者的研究所证实。 有学者报告，131I治疗后一直保持甲状腺功能正常者，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）常为阴性；,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,早期甲状腺功能正常，以后出现甲减者，甲状腺球蛋白抗体效价较高（1640）； 己出现甲低者，甲状腺球蛋白抗体效价更高（11024）。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,另有学者观察甲亢患者131I治疗前后血清中甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体（TPOA
13、b）的情况，发现131I治疗前两种抗体都存在的患者，治疗后甲减率达56；而治疗前无抗体者，治疗后甲减率仅16，因此，认为131I治疗后晚发甲减与免疫反应有关。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,3晚发甲减可能与甲亢的自然病史有关。随着免疫学的进展及临床诊断水平的提高，对甲亢自然病史的认识正在不断深入。已经发现，甲亢Graves病未经131I、ATD和甲状腺手术切除治疗，或虽使用ATD治疗，但已停药数月以上者，可自发地出现甲减。据报告，Graves病自发性甲减发生率可高达1620。,【131I治疗所致甲状腺功能减退症】,4晚发甲减与膳食碘含量的增加及抗甲状腺药物的应用逐渐减少有关。,【131
14、I治疗所致甲状腺功能减退症】,在某些存在甲状腺功能性缺陷的患者中，131I治疗后，膳食碘含量的增加可能引起甲状腺碘化物浓度的增加，导致严重的持续的甲状腺激素合成抑制，继而TSH分泌增强，刺激碘化物的运输，进一步增加甲状腺内的碘化物浓度，加剧有机结合的阻断，出现甲减。抗甲状腺药物有明显的抗辐射作用，其应用的减少，也可能与近代131I治疗后甲减发生率增高有关。,【甲减的预防】,由于早发甲减的发生与甲亢的严重程度、甲状腺肿的类型、甲状腺大小、131I剂量、131I治疗次数以及131I治疗前曾采用的治疗方法（如手术、抗甲状腺药物）有一定关系，因此，恰当地选择甲亢患者，慎重地决定131I治疗剂量，对于减
15、少131I治疗后早发甲减发生率有一定效果。,【甲减的预防】,但早发甲减的发生更多地取决于甲亢患者个体敏感性，上述治疗措施只能在一定程度上减少早发甲减的发生，而不能从根本上杜绝早发甲减。,【甲减的预防】,晚发甲减与131I剂量大小无关，而与自体免疫过程有关，与甲亢的自然病史有关。如何减少晚发甲减更无良策。虽然一些学者试图通过某些免疫学指标的测定来预测甲亢患者的个体敏感性，但尚未取得突破性进展。因此，无论是早发甲减或晚发甲减目前都无法预防。这仍是今后131I治疗甲亢临床研究的重要课题。,【甲状腺激素替代治疗】,由于甲亢131I治疗后甲减的发生具有必然性和不可预测性，因此对甲减的处理原则是早期诊断、
16、及时的甲状腺激素替代治疗。早期诊断重要的是随访，特别要强调3个月前的随访和以后的定期随访。,【甲状腺激素替代治疗】,尽管目前尚无甲状腺激素替代治疗初始剂量的循证依据，但在核医学临床实践中，根据甲减患者自身症状、体征的轻重和甲功结果将其划分轻、中、重三种情况。,【甲状腺激素替代治疗】,1轻度甲减：血清TSH45mU/L，甲减症状和体征轻微，甲功轻度降低。给予左旋甲状腺素（L-T4），如雷替斯或优甲乐2550mgqd，连续3月； 2中度甲减：血清TSH 46100mU/L，甲减症状和体征明显，甲功降低。给予左旋甲状腺素（L-T4）75100mgqd，连续3月；,【甲状腺激素替代治疗】,3重度甲减：血清TSH100mU/L，甲减症状和体征严重，甲功明显降低。给予左旋甲状腺素（L-T4）150mgqd，连续3月。 上述三种情况均要每月复查一次甲功，以调整药量。对于倾向于暂时性甲减的患者，可于服用左旋甲状腺素（L-T4）3月后，停药观察。,【甲状腺激素替代治疗】,甲状腺激素替代治疗的目标是用最小剂量纠正甲减而不产生明显副作用。临床上要特别注意以下几点：评价替代治疗效果的最佳指标是血清TSH（常
