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1、FDA原料药现场检查483实例,2006年1月,2,目的,掌握FDA对原料药现场检查的焦点 了解FDA对原料药曾经发现的问题 对照典型的483，举一反三进行整改,3,质量审核,本年主要不合格项是某含量超出了规定的范围。我们采取了相应措施加强对制造工艺、员工培训以及增强员工质量意识方面的控制。,4,文件修订,某文件，第一修订版，1994年年1月10日批准。 另一文件，第一修订版，1998年3月23日批准。 甚至，审查某SOP发现其描述的设备在两年前就已停用，附件“C”和“D”不再用于文件记录，并已被另一个未在SOP中说明的表格所代替。,5,纠正预防措施,没有建立用以调查产品、工艺和质量体系不符合
2、原因的纠正预防措施规程。 特别是，企业接到有关投诉，你们却未遵循相应的SOP进行调查。调查不够充分也没有实施相应的纠正预防措施。,6,变更控制,变更控制表不能识别批生产记录的具体变更。 没有一个书面的程序来评价变更的重要性，以及是否需要进行再验证等。,7,更正文件,软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行，而不是根据企业用书面程序规定的，以划去原文内容，并签名(印章)的方式进行。并且，对具体变更没有进行任何书面解释。,8,印章使用,没有对生产和质量控制人员用于签署文件的印章进行控制。,9,工艺验证,某原料药工艺验证报告对两种特定杂质E、F没有规定接受标准。批记录审核中(20个连续
3、批次)发现，在验证以后的批次中，这两种杂质典型含量比验证批次高出许多。许多批次显示杂质E值是验证批次的两倍并已经达到上限(1.0%)。,10,数据记录(1),SOP规定车间QA检查员一天两次核实设备读数并与批记录中数据对比。检查在QA检查员记录在日志上的数据，以及相应的批记录后，我们发现两者之间有许多差异。,11,数据记录(2),某天，QA审查员对某一批次的关键反应步骤的温度记录是0C，然而批记录却显示，尽管整个步骤持续了5个小时，温度却从没达到0C。事实上，该关键的温度范围12-20C，并且在检查此批邻近几天的25批记录时发现: 有温度超过最高限度 批记录中均没有0C的记录,12,偏差与调查
4、(1),有关辨识和记录制造中的问题的企业规程存在缺陷。 由年初至今，记录在案的总计235个“小”偏差。但其中仅有一个偏差进行了偏差调查并详细记录。 没有充分调查和记录的“小”偏差包括:,13,偏差与调查(2),原料药的一生产批次没有得到成品晶体。原因在于一操作者失误和假如过量溶剂。使用了未经验证的措施来强制结晶。此批次随后被分为三部分，并且混入另外三个生产批号，最后三批原料药成品。这被列为小偏差，而且企业对此没有进行全面调查。,14,偏差与调查(3),原料药的某生产批次的收率仅为57%，大约低于平均值30%。原因归罪于计算机系统导致初始工艺温度过高。企业不能提供进一步的信息证明。这也被列为小偏
5、差，也未进行充分调查。,15,纠正措施(1),审查某原料药一些效价超标时。发现其是由于制造设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其它偏差报告时又发现，早期的效价超标发生后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器校正频率在内的纠正措施。但检查SOP表明，这些推荐的措施并没有得到实施，也没有再采取其它的纠正措施。,16,纠正措施(2),纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具不符合报告。检测结果包括在当前的纯化水体系质量确认报告中。例如，某日在某使用点的取样，由于缺少临床关键的微生物(病原体),测量结果为“不满意”。3个月前取样点的微生物数超标准10倍。此数据记录在
6、质量管理组签署的最后的报告中。,17,员工培训,员工培训书面规程并没针对工作具体的、技能为基础的内容。并且对此种质量控制实验室和生产人员培训没有文档记录。 检查发现许多生产偏差源于操作者错误，为此对员工进行了再培训。SOP并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记录。 没有任何单个人员的培训记录。,18,仪器校验范围,使用pH值4.0，7.0和9.0缓冲液对pH计进行校对，然而，此pH计却用于测量pH目标值约为12的物质。 用于测试某物质的天平在一个间隔内进行检验。然而，依照测试方法称重的样本重量却低于检验临界值。,19,红外鉴别,产品钠盐的鉴别测试是将远红外其图谱与USP标准品的图谱相比
7、较。这些光谱并不等同，事实上它们之间差异很大。 原料药的某些批次的红外鉴别测试并没有实际进行。分析员只是简单的采用了先前的光谱而每次改变批号。,20,数据可靠性(1),如果数据可以改变，实验室计算机管理系统是不安全的。检查中要求尝试修改数据的挑战。在实施挑战测试时，分析人员能够对先前记录的，包括样品毛重、净重量在内的数据进行修改，从而得出不同的分析结果。,21,数据可靠性(2),没有由质量人员签发预先编号保证记录真实性的用于记录测试结果散的记录单管理体系。,22,数据可靠性(3),检查QC和微生物实验室发现分析员采用散的表单记录原始数据。他们有一堆空白表单可用。 在微生物实验室，问到产品名称是
8、如何加盖在记录有数据页面上时，分析员拿出印章与印台，演示如何做的。没有相应的规程保证QC实验室数据表单的真实性。,23,数据可靠性(4),在原料药测试实验室检测HPLC系统时发现其审计跟踪功能不能工作。 该HPLC系统安装审计跟踪功能，但实验室管理者从来没有对该仪器的审核跟踪功能进行过任何检测。 对分析员没有进行审计跟踪的培训。,24,数据可靠性(5),现场检查有时会发现在计算机文件中的数据，但没有记录在实验室记录本或工作表或者最终的书面报告。,25,仪器校验(1),QC化学实验室有三个HPLC系统，每年测试2000份样品。然而，每两年进行一次校验(由政府机构们执行)。 没有论证如此经常使用，
9、确不做更频繁的设备校验。,26,仪器校验(2),一些483报告指出检验证书所提供的资料不完全。在校验后，企业得不到其它校验资料，所以无论企业还是外部审计机构(例如FDA)都不能对仪器校验本身足够的审核。,27,仪器校验(3),HPLC的校验不足，没有测定灯照能量是否能在检测杂质时检测到低浓度的杂质。,28,系统适应性,用HPLC进行含量测试时，并没有每次进行系统适应性测试。 企业有史以来仅进行了一次系统适应性测试。 企业并非按照USP要求在每次药品测试时进行系统适应性测试。,29,稳定性指示性分析方法(1),企业并没有证明在原料药的稳定性测试使用的含量测试方法是稳定性指示性的。,30,稳定性指
10、示性分析方法(2),没有强制降解研究数据证明检测原料药稳定性的测试方法是稳定性指示性的。 管理人员表示，在过去进行该项研究，工厂没有保留原始数据。,31,稳定性指示性分析方法(3),没有样品制备，强化处理或实际测试的记录。 没有强制处理后的小样品送到一个委托实验室进行峰纯度研究记录。,32,仪器操作,检测原料药相关物质的规程要求记录时间不小于原料药保留时间的2.5倍。审核以往数据显示，杂质会在原料药保留时间5倍时被洗脱下来。按照这样规程要求时间来进行色谱操作，杂质不能检测出来。,33,实验室分析,对一些来自USP原料药个论的测试方法，要么未做检测，要么未按照USP方法检测。举个例子，紫外鉴别实
11、验没有做，在批记录上的红外鉴别仅仅是先前的有“代表性”的那批数据的拷贝。在对检查的三个批号中，对某一个杂质的测试都没有做。同样结晶性测试也没有做。,34,超趋势数据(OOT),三个连续验证批次的稳定性测试中OOT调查的结论是不同的分析人员在不同的仪器上操作的原因。 分析人员受过培训，仪器经过校验，因此认为适合测试。 没有相关文件支持调查结论。 结论认为这种方法不耐用，然而，调查并没有指出所有其它先前测试的重要性。,35,分析程序审核,相关物质的规程中存规程中存在一些审核时没有发现的错误。包括标准储存液浓度不正确，及低浓度标准液制备中被错误稀释。,36,资料保存,跟踪调查6个月的稳定样品中的一项
12、超标结果时发现，分析人员在报告单上报告“测试不合格”，并且将其上交组长，然而没有采取任何举措。据实验室经理说，那份报告单一定是丢失了，无法找到已经两个多月了。,37,实验室偏差调查(1),没有建立对实验室偏差进行调查，审核，趋势分析的书面规程。,38,实验室偏差调查(2),调查某产品发现，当一份过期标准参考溶液引入了未知峰的时候，HPLC含量分析没有继续进行。这个公司有该标准参考溶液15天内稳定性数据，然而监督员称:“我们一般不会使用如此陈旧溶液。因为标准品很贵我们才这样做的。,39,超标数据调查(1),企业在对原料药两个连续批次的含量，有关物质及残留溶媒的超标结果进行调查时，只核实有没有实验
13、室误差以及结果是否有效。 没有评价来确定造成多个关键规格标准失败的根源，也没有扩展潜在影响的其它批次。采取的唯一措施是进行返工，并将其卖到本地市场而非美国。,40,超标数据调查(2),企业接到了对原料药某批次的投诉，其在相关物质测试中，单个最大相关物质测试不合格。原料药制造商调查该日期原始测试记录，发现分析人员将最大相关物质峰选错了。 该项调查没有延伸到其它批次。在审核现在的测试结果，发现该分析员在几个其它批次的测试中犯了同样的错误。企业调查中没有发现这一点。,41,超标数据调查(3),现场检查一个原料药效价的超标数据发现，其仅仅依赖于对一个新样品的测试就认为数据无效。在SOP有如下说明: 如
14、果未能辨识造成OOS的原因，那么由另第二个分析人员测试第二份样品。 如果第二份样品合格，那么就下结论是原始取样有缺陷。,42,超标数据调查(4),如果第二份样品不合格，实验室管理人员才准备一份抄送QC以及QA的OOS报告。 SOP没有提出重新检测原始样品。,43,超标数据调查(5),企业对OOS测试结果的调查规程: 没有调查的日志、文件或其它记录 年度产品审核不包括对这些调查的审核 SOP中没有设立完成OOS调查的时间要求,44,超标数据调查(6),现场检查发现了很多OOS的含量结果，包括某批不同样品，也有一个阶段其它两个批次样品的。有些OOS是由分析错误引起的，但是其它原因仍然不明。,45,
15、超标数据调查(7),你的书面回复指出，OOS调查会在30天内结束；实验室新的SOP已经完成；已对实验室员工进行培训；实验室已招募新员工。 请提供请提供OOS调查已经完成的文件以及OOS含量结果已经被辨识为是出于工艺或化验分析检测的原因。,46,超标数据调查(8),请说明所有有助于解决这些问题的工艺或分析检测上的变更。,47,预防性维护(1),预防性维护操作规程没有包括检查和评估所有设备组件或者零件的更换计划。因此，有三批产品在年度产品审核报告中有因搅拌器附属聚四氟乙烯垫圈脱落下的小颗粒而受到污染。,48,预防性维护(2),没有扩展调查确定先前的批次是否受到污染。另外，调查没有记录表明污染与聚四
16、氟乙烯颗粒相关。 工程管理人员说虽然他们对设备的维护负责任，但是他们没有预防性维护程序。他们同时认为，预防性维护程序应该是生产部门的责任。,49,预防性维护(3),生产部门没有预防性维护程序的SOP。 虽然生产部门有每台设备台帐，然儿审核搅拌器的台帐发现，聚四氟乙烯垫圈的更换记录在报道污染之后出现。,50,预防性维护(4),对因为含有金属颗粒而被退货的某批次原料药的调查中没有提到防止今后再次发生的措施。,51,设施和设备(1),原料药粗品的设施和设备在工艺开放时，并没有处于清洁卫生方式。并且没有设计来防止原料药被外来颗粒，如:灰尘、铁锈、油漆、碎片和金属等，所污染。,52,设施和设备(2),原料药粗品从反应器转移到离心机的过程是在一个向外开放的建筑中的金属平台下进行的；转移到多用粉碎机的过程是在一个墙/天花板的油漆已经剥落的的房间里进行；多用粉碎机里的面，研磨球和斜道底部都有腐蚀，并且缺少螺栓；干燥原料药粗品的真空干燥器内部已经生锈；传送原料药到转鼓房间的墙房间的墙/天花板有剥落的油漆。,53,设施和设备(3),在储存替换零件，如工艺用水系统阀以及反渗透膜的仓库里面，可以观察到很多鸽子
