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1、亚洲高血压患者卒中的防治,JIKEI Heart 研究的启示,山东大学齐鲁医院 张薇,脑卒中是危害我国人民健康的重大疾病占我国死亡人口的第二位全国每年约有150万人发生脑卒中，其中3/4致死或致残全国有脑卒中患者600万例脑卒中5年再发率2030%,卒中威胁,1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000,脑卒中是亚洲高血压患者的高发并发症,作为高血压的并发症, 脑卒中在亚洲高血压患者中的发病率要远高于欧洲国家患者。因此
2、,预防和治疗脑卒中对包括中国在内的亚洲国家尤为重要。,USA,England,Europe,China,China,Japan,卒中心肌梗死,事件/1000患者年,0,5,10,15,SHEP1,MRC2,Syst-Eur3,5.2,4.4,8.1,10.3,7.9,5.5,STONE4,Syst-China5,NICS-EH6,16,2,12.9,2.5,16,4,在世界范围内都是第二大致死原因每年超过5百万人因此死亡40%的卒中病人需要积极的康复治疗 每个病人在剩余的存活时间内需花费US$10万卒中的后遗问题包括身体残障；抑郁和认知功能障碍卒中对病人和家庭来说无疑是一个灾难！,卒中威胁,W
3、orld Health Report 2004 . Taylor et al. Stroke 1996;27:14591466European Stroke Initiative Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2003;16:311337International Society of Hypertension Writing Group. J Hypertens 2003;21:651653,收缩压和卒中再发的关系,具有脑血管病史的1520名患者随访4年，平均收缩压和卒中再发的关系JNC-7指出，血压从115/75mmHg开始，血压每升高20/10
4、mmHg，心血管事件倍增,降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究 .中华心血管病杂志，2005;33(7):613-617.,降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究,血压降低2mmHg心血管事件风险即可降低10%以上,61项前瞻性临床观察的荟萃分析 100万成年人 1270万人-年,Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.,收缩压平均降低2mmHg,卒中死亡率风险降低10%,缺血性心脏病死亡风险降低7%,全球高血压患者血压良好控制的患者不足1/3,除此之外，还有很多未治疗和未诊断的高血
5、压患者(2/3),目前高血压治疗并不成功,WHO最新报告,“.在导致过早死亡的原因中，高血压是最重要的可预防因素.。因此，国际各国的高血压指南始终提倡严格的筛查和治疗策略。”,2000 年全球高血压患者总数 N=9.72亿 (95% CI 957-987) ), 26.4%2025年全球高血压患者总数 N=15.6亿 (95% CI 1.54-1.58), 29.2% Lancet 2005; 365:217-223,现代高血压治疗的重要支柱,血压降低效果,耐受性/坚持服药,靶器官保护,心血管病死率发病率预防,无事件生存和维持生活质量,利尿剂受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张
6、素II受体拮抗剂（ARB）钙拮抗剂受体阻滞剂,抗高血压药物,肾小球滤过率蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化,血管紧张素II对器官损害的关键作用,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S
7、24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188,AII AT1 受体,
8、动脉粥样硬化血管收缩血管增厚内皮功能障碍,左心室肥厚纤维化重塑凋亡,卒中,死亡,LV = 左心室; MI = 心肌梗塞; GFR =肾小球滤过率,高血压,心力衰竭心肌梗塞,肾衰竭,Ang II,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,非ACE途径(如糜酶),血管紧张素原,血管收缩细胞生长钠水潴留交感神经系统激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,血管紧张素转换酶,咳嗽,血管水肿优点?,缓激肽,非活性成分,血管扩张抗增殖作用(激肽 ),醛固酮,AT2,AT1,特异性选择阻断 AT1受体也阻断非ACE途径产生的血管紧张素II刺激AT2受体体内没有缓激肽的增加 副作用少见,血管紧张素受体拮抗剂和ACEI的作
9、用比较,Siragy H. Am J Cardiol. 1999;84:3S8S.,血管紧张素II对AT1和AT2受体的作用,ARBS阻断,AT2,AT1,血管收缩醛固酮释放氧化应激血管加压素释放交感神经系统激活抑制肾素释放 肾脏钠水重吸收细胞生长和增殖,血管扩张抗增殖凋亡抗利尿/抑制钠排泄缓激肽产生一氧化氮释放,ARB对AT1和AT2受体的作用,心血管事件链：肾素-血管紧张素系统的意义,LIFE2, SCOPERENAALIDNT, IRMAMARVALELITE,OPTIMAAL,VALUE3.5VALIANTVal-HeFT2.8JIKEI HEART,冠心病缺血,血栓TIA心绞痛,心肌
10、梗塞卒中,心率失常功能障碍严重缺血,慢性心力衰竭新出现的其它事件终末期肾病,死亡,健康,动脉粥样硬化左心室肥厚肾脏损害内皮功能障碍,高血压高血脂糖尿病吸烟应激,神经内分泌活化,ARB对心血管事件链干预的循症医学证据,JIKEI Heart 研究Japanese Investigation of Kinetic Evaluation in Hypertensive Event and Study(JIKEI Heart Study): A morbidity-mortality study with valsartan in a Japanese population with hyperten
11、sion and other cardiovascular disease manifestations.,前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE）共入选3081例高血压、冠心病和/或心衰患者缬沙坦与非ARB药物的治疗对比，目标血压为130/80mmHg亚洲最大规模的心血管临床研究之一2002年启动，最终由于缬沙坦组的明显优势，考虑到伦理因素而提前终止,Bjorn Dahlf 教授(Sahlgrenska University Hospital/stra),Seibu Mochizuki 教授(The Jikei University School of Medicine),JIKEI HEA
12、RT研究,由研究者启动和指导前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE）总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，所要达到的目标血压为130/80mmHg,Lancet 2007. 369：14311439,研究设计,研究假设在常规治疗基础上联合缬沙坦治疗，可以改善高血压和心血管疾病患者的发病率和死亡率主要终点心血管发病率和死亡率的复合终点*,*卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗,治 疗 流 程,非ARB 治疗组,入选,常规治疗（非ARB）,+非ARB,+缬沙坦80mg,+缬沙坦40-16
13、0mg,+非ARB,+非ARB,+非ARB,缬沙坦治疗组,目标血压：130/80mmHg,基线血压: 139.2/ 81.4mmHg,基线血压: 138.8/81.4mmHg,随机分组0,剂量调整 8-12周,剂量调整12-16周,研究结束,-4周,Lancet ，2007. 369：14311439.,以上数值为平均值,患 者 基 线 特 征,Lancet ，2007. 369：14311439,基 线 时 用 药 情 况,显 著 优 势,数据和安全监察委员会建议，鉴于缬沙坦组的显著优势，研究启动3年后，考虑伦理因素而提前终止,Lancet ，2007. 369：14311439,试 验 资
14、 料,3085例患者符合入选标准,4例退出,3081例随机分组,缬沙坦组1541例,非ARB组1540例,1541例进行ITT分析,1540例进行ITT分析,8例退出8例失访,6例退出7例失访,JIKEI HEART研究：积极的血压控制,摘自 B .Daholf WCC Hotline Press Conference, September 2006, Spain,血压研究结果,时间 (月),缬沙坦组 (N=1,541),非ARB组 (N=1,540),0,80,100,120,140,160,0,6,12,18,24,30,36,42,收缩压,(mmHg),舒张压,/,平均动脉压 131 v
15、s 132 mmHg 无显著差异,平均舒张压 77 vs 78 mmHg 无显著差异.,Lancet ，2007. 369：14311439,主要研究终点心血管发病率和死亡率的复合终点,卒中或短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、慢性心力衰竭或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗,0,缬沙坦组 92 次,非ARB组 149次,HR=0.61, p=0.0002195% CI 0.47-0.79,危险人数缬沙坦组 1541 1504 1441 1257 1092 855 689 368 368 非缬沙坦组 1540 1502 1447 1262 1075 835 657 344 343,
