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1、在中国中医科学院研究员屠呦呦以疟疾的青蒿素疗法打开了诺贝尔奖的闸门之后，张亭栋的白血病砒霜疗法，与王学昌的颈肩腰腿痛弧刃针疗法、王振义的恶性肿瘤的诱导分化疗法、盛志勇的烧伤病程规律和新疗法、施一公的剪接体结构和机理、韩济生的针灸镇痛原理、吴孟超的肝脏外科新理论及疗法等一起，被认为是中国大陆继屠呦呦之后，有希望获得诺贝尔生理学或医学奖的中国大陆重量级科技成果。,张亭栋教授的最主要的贡献，是创新性地研究了白血病的砒霜（三氧化二砷）疗法。,张亭栋 2015年09月19日张亭栋获“求是杰出科学家奖”,将三氧化二砷（俗称砒霜）与西药结合起来用于治疗白血病，使急性早幼粒细胞白血病患者的“五年无病生存率”从
2、约25跃升至约95。这种联合疗法目前是全世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。,王振义和陈竺 2012年3月6日第七届“圣捷尔吉癌症研究创新成就奖”,这种治疗方法的细胞生物学机制是什么？,Part,15,细胞分化,Cell Differentiation,细胞分化是多细胞有机体发育的基础与核心，是发育生物学的中心问题。细胞分化的机制是什么，有哪些因素会影响细胞分化？,Human: 1014 cells, 200 cell types,第一节 细胞分化概述,Overview of cell differentiation,一、细胞分化的概念（The concept of cell differen
3、tiation）,细胞分化（cell differentiation）：是指同一来源的细胞经过分裂逐渐在形态结构、生理功能和蛋白质合成等方面产生稳定性差异的过程。 识别细胞分化的三项指标：形态结构、生理功能、生化特征。,细胞分化的主要标志（关键）：细胞内开始合成新的特异性蛋白质（如：角蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）。 细胞分化的本质：由于基因选择性表达（基因差别表达，Gene differentiated express）合成特异性蛋白质，导致形态、结构和功能各异的细胞的出现。,细胞分裂 细胞分裂 受精卵 - - 胎儿 - - - -成人 细胞分化 细胞分化,细胞分裂使细胞数目增加,细胞分化使细胞
4、功能分工,受精卵,胎儿,成人,细胞分裂、生长,细胞分化,增殖,增殖,如果只有细胞增殖，没有细胞分化， 就只能形成一细胞团，而不能形成人体。,二、细胞分化的一般规律（The general rule of cell differentiation）,（一）细胞分化的稳定性 实验： 离体培养的皮肤上皮细胞，传代后仍保持为上皮细胞。 黑色素细胞体外培养30多代后，仍能合成黑色素颗粒。 已分化的细胞在形态结构和功能上保持稳定。 稳定性(stability)是细胞分化最显著的特点，是个体生命活动的基础。,（二）细胞分化的可逆性,某些特殊条件下，已经分化的细胞可以发生逆转，回复到原未分化状态的现象，称为去
5、分化（dedifferentiation）或脱分化 。 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称为转分化（transdifferentiation）。,无论是动物还是植物，细胞分化的稳定性是普遍存在的，而分化的可逆性（转分化、去分化）是有条件的。,证明：不同动物的同源蛋白，特别是同源调节蛋白，在结构、功能及生化反应上具有一定的相似性。,（三）细胞分化基因调节的保守性,输入果蝇的Engrailed-1同源蛋白,细胞分化的空间性：指同一种细胞的后代，由于各种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态结构和功能。,（四）细胞分化有时间上和空间上的分化,细胞分化的时间性：指一
6、个细胞在不同的发育阶段细胞可以有不同的形态结构和功能。,细胞分化的普遍规律：全能多能单能 在发育过程中细胞潜能逐渐变窄,（五）细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄,具有发育为一个完整个体的能力的细胞。 哺乳类在形成囊胚以前的细胞前（8-16细胞期）均为全能性。 细胞分化从囊胚开始。,1.全能性细胞（totipotent cell）,受精卵,桑椹胚,囊胚,在胚胎发育的三胚层形成后，细胞的分化潜能受到限制，仅能向本胚层组织和器官分化发育的细胞。 如：胚胎干细胞、胚胎生殖细胞。,2.多能性细胞（pluripotent cell）,经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，只能分化成为一种或两种细胞类型
7、的细胞。 如：上皮基底层干细胞、肌肉中成肌细胞等。 经过器官发生，各种组织细胞在形态上特化、功能上专一化，最终形成终末分化细胞。,3.单能性细胞（unipotency cell）,细胞决定是细胞分化潜能逐渐受限的过程。,随着分化程度的提高，细胞分裂能力逐渐下降。高度分化的细胞往往不再发生分裂。 随着分化程度的提高，细胞对环境因子的反应能力也逐渐下降。,高等动物在胚胎发育过程中，细胞的全能性逐渐受到限制最后成为终末分化细胞。 细胞核却始终保持着其分化的全能性，称为全能性细胞核（totipotent nucleus）。,（六）终末分化细胞的细胞核具有全能性,1938年 汉斯-施佩曼提出设想从发育后
8、期的胚胎取出细胞核，将其移植到卵子中。 1951年 美国科学家Briggs和King从青蛙的后期胚胎细胞中取出细胞核移植获得蝌蚪和成体蛙。 1963年 我国童第周以金鱼作为材料，鱼类胚胎细胞核移植技术获得成功。 1964年 英国科学家格登利用爪蟾细胞核移植实验证明了体细胞核的全能性。 1981年 卡尔-伊尔门泽和彼得-霍佩利用鼠胚胎细胞培育出发育正常的小鼠。 1984年 施特恩-维拉德森用取自羊的未成熟胚胎细胞克隆出一只活产羊。 1989年 维拉德森获得连续移核二代的克隆牛。 1994年 尼尔-菲尔斯特用发育到至少有120个细胞的晚期胚胎克隆牛。,“细胞核全能性”研究历史,Dolly的标本和伊
9、恩博士,Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。,遗传物质主要存在于细胞核中 已分化的动物体细胞的细胞核具有全能性,日本神户市的科学家表示，他们利用从冷冻了16年的老鼠尸体上提取大脑细胞，成功地使它“死而复生”。 这项克隆技术有望克隆出已经灭绝的生物甚至逝去的死者，但同时也引发了巨大的科学伦理争议。,日本16年死鼠“死而复生”克隆技术是福是祸,细胞分化是个体发育的基础。 胚胎发育过程中产生不同组织器官形成新的个体。 胚后发育中产生特定类型
10、细胞补充组织损失的细胞。,三、细胞分化的生物学意义,第二节 细胞决定与细胞分化,Cell determination and cell differentiation,一、细胞决定的概念,细胞决定（cell determination）：个体发育过程中，细胞在发生可识别的形态变化之前就已确定了未来的发育命运，这种细胞预先作出的分化选择，称为细胞决定。,二、细胞决定是早期发育事件,细胞决定的时间：胚胎发育早期,在人类胚胎三胚层期，在细胞之间出现可识别的形态和功能差异以前，各器官的预定区已经确定，每个预定区决定了它只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统。,三、细胞决定的特性,1.细胞决定
11、的稳定性 两栖类在原肠胚早、晚期之间开始细胞决定；一但决定后，即使外界因素改变，细胞仍按照已经决定的方向分化。 细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。,2.细胞决定的可遗传性,果蝇是分化研究的重要模型动物，成虫盘是幼虫体内已决定的尚未分化的细胞团，在幼虫阶段这些细胞群无明显形态差异；在变态期，不同部位的成虫盘分别向着一定方向分化，逐渐发育为果蝇的腿、翅、触角等相应的成体结构。,成虫盘细胞的决定稳定并可被遗传。这种稳定性和遗传性不受增殖代数影响而改变。,果蝇成虫盘细胞的移植实验,细胞决定的实质：细胞在接受某种指令或信号分子后，特定基因激活或抑制，表现出稳定的印记存储于基因组中。 关系：细胞决定
12、先于细胞分化，并制约着细胞分化的方向。,第三节 细胞分化与基因表达,Cell differentiation and gene expression,管家基因（housekeeping gene） 管家基因：维持细胞基本活动所必需的基因。 管家蛋白：由持家基因（housekeeping gene）表达，存在于所有分化类型的细胞中，维持细胞生存所必需的基本蛋白，如细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质的组蛋白、核糖体蛋白等。,与细胞分化相关的两类基因,奢侈基因（luxury gene） 奢侈基因：编码组织细胞特异性蛋白的基因，其产物对细胞的生存无直接影响，但对细胞的分化、决定细胞的特异性方面起重要作用。
13、奢侈蛋白：由奢侈基因编码，仅存在与特定的分化细胞中，赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白，如红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白等。,与细胞分化相关的两类基因,细胞分化并不是基因组DNA全部表达，而是奢侈基因按一定程序，有选择地相继活化表达的结果，这一现象称为基因差异表达（differential expression），或顺序表达。 表达的基因数约占基因总数的5%10% 。,细胞分化是基因的选择性表达,分子杂交技术检测基因及其表达,Why a fertilized egg can develop into different cells: Gene diffe
14、rentiated express,细胞分化的调控可以发生在不同的水平：转录水平、翻译水平以及蛋白质形成后活性调节水平等，其中转录水平的调控是最重要的。 不同分化类型的细胞，受各种不同的顺式调控元件、反式调控因子、活性染色质结构改变、同源框基因和DNA甲基化等因素在转录水平调控基因的表达。,细胞分化的基因表达调控,第四节 影响细胞分化的因素,The influence factors of cell differentiation,（一）细胞核与细胞分化 基因的选择性表达 （二）细胞质与细胞分化 调控核基因的选择性表达 细胞质对早期胚胎细胞决定的影响 在胚胎早期发育过程中，细胞质中某些影响细胞
15、分化的物质成分（决定子）的分布有区域性，胞质成分不均质。,一、细胞内因素,细胞分裂时胞质成分（决定子）呈不均等分配到子细胞中，这种不均一性胞质成分可以调控细胞核基因的表达，在一定程度上决定细胞的早期分化。,（一）环境因素 生物个体的生长发育离不开环境，环境中的物理、化学、生物因子等往往以提供信号的方式影响机体的细胞分化。 如：豚鼠的孕期为68d，如果在妊娠1828d给母鼠增温度341小时，胎鼠脑重可减轻10。,二、细胞外因素,1.直接接触的相邻细胞影响分化 相邻细胞分泌信号分子，调节细胞的增殖、分化。 2.细胞外基质能引起特定细胞的增殖和分化,（二）细胞微环境对细胞分化的影响,3.可溶性信号分
16、子影响细胞分化 微环境中的可溶性生长因子、细胞因子会影响细胞分化方向，主要有Wnt、BMP、Notch等。 4.激素对细胞分化的影响 激素经过血液或淋巴液运输，到达一定距离外所作用的靶细胞，经过一系列的信号传递过程，影响靶细胞的分化。 远距离的调节作用。 激素对细胞分化的影响通常在个体发育晚期。,1.诱导 胚胎诱导（embryonic induction）：胚胎发育特定阶段，一部分细胞对邻近细胞产生影响，并决定其分化方向的作用，称为胚胎诱导。 胚胎诱导可发生在不同胚层之间，也可以发生在同一胚层不同区域之间。 中胚层首先开始独立分化，再促进内胚层、外胚层向着各自相应的组织器官分化。,（三）细胞之间的相互作用,中胚层脊索诱导外胚层细胞向神经方向分化，神经板产生，这是初级诱导； 神经管形成后，诱导其外表面覆盖的外胚层形成眼晶状体，这是次级诱导； 晶状体进一步诱导其外面的外胚层形成角膜，这是三级诱导。,细胞抑制（cell inhibition）：在胚胎发育过程中，已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。 例如：把发育中的蛙胚置于含蛙心组织碎
