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1、第九章 主要组织相容性复合体及其编码分子,代表个体特异性的同种异型抗原组织相容性抗原（histocompatibility antigen） 凡能引起强而迅速排斥反应的抗原主要组织相容性抗原,第一节 MHC的概念,主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC)：哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其产物不仅决定了机体的组织相容性，也参与了外源性和内源性抗原的处理，加工和提呈，在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 人类组织相容性抗原称为人白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA），人类的MHC称为HLA复合体。
2、,第二节 HLA结构及其表达产物,HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31。 按其产物的功能可以分为三群： 经典HLA基因 免疫功能相关基因 免疫无关基因 按结构分为三个区 HLA- HLA- HLA-,一、经典HLA基因,1、HLA-I类基因 在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位 编码HLA-I类分子异二聚体的重链。 HLA-I分子的结构和分布。,HLA-类分子 由重链（链）和2m组成 1 2结构域构成抗原肽结合槽 分布于所有有核细胞表面,MHC类分子呈递抗原,1 .呈递抗原类型：内源性抗原（来自细胞内） 2.发生部位：内质网腔内 3.识别细胞：CD8+T细胞,2、HLA-
3、II类基因 在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成 每个亚区又包括两个或两个以上的链功能基因和一个链功能基因。 编码HLA-II类分子 HLA-II类分子的分布和结构,HLA-II类分子 由链和链组成 1 1共同形成抗原肽结合槽 仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞,MHC类分子呈递抗原,1 .呈递抗原类型：外源性抗原（来自细胞外） 2.发生部位：内体、溶酶体 3.识别细胞：CD4T细胞,两类等位基因产物的表达具有共显性（c-dominance)特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆得到表达。,二、免疫功能相关基因,与机体免疫
4、应答和免疫调节有关，不显示或仅显示有限的多态性。 1、血清补体成分编码基因 2、抗原加工提呈相关基因 3、非经典HLA-I类基因 4、炎症相关基因,1、血清补体成分编码基因 属经典HLA 类基因，表达产物为C4B、C2等,2、抗原加工提呈相关基因 低分子量多肽（LMP）基因:编码胞质溶胶中蛋白酶体相关成分，对内源性抗原进行酶解。 抗原加工相关转运体（TAP）基因:编码内质网膜上的一个异二聚体分子，参与内源性抗原肽的转运，使其从胞浆进入内质网并于MHC类分子结合。 HLA-DM:参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC类分子的抗原结合槽。 HLA-DO:编码DO分子，负
5、向调节DM功能。 TAP相关蛋白基因：编码产物tapasin，对类分子在内质网中的装配起作用，参与内源性抗原肽的加工和提呈。,3、非经典HLA-I类基因 HLA-E: 编码产物的抗原结合槽能结合一种结构十分保守的9肽HLAa和一些HLA-G分子的信号肽 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。 是表达于NK细胞和部分CTL表面的C型凝集素受体超家族中CD94/NKG2家族的专一性配体。 生理条件下，前导肽-HLA-E复合物构成的配体与CD94/NKG2结合的亲和力高，NK细胞处于抑制状态，在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起重要作用。 HLA-G:在母胎耐受中起重要作用。,4、炎症相
6、关基因 TNF基因家族、MIC基因家族（NK细胞激活性受体NKG2G的配体）、热休克蛋白基因家族、转录调节基因或类转录因子基因家族等,三、免疫无关基因,21羟化酶基因：参与类固醇的合成。,第三节 HLA复合体的遗传特征,一、多态性 多态性（polymorphism ）：指在一组随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。 多基因性：指同一个体中HLA复合体基因座位数量和结构多样性。,6,9,24,61,10,28,MHC的多态性,Expression of MHC alleles is co-dominant,多态性机制2：共显性遗传,多态性机制3：多基因性
7、,2、连锁不平衡和单元型 单元型（haplotype）：同一条染色体上HLA等位基因的组合。 连锁不平衡（linkage disequilibrium）：两个或两个以上基因座位的等位基因，出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。,HLA多态性的产生及其意义,1、产生机制： HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制导致其基因结构发生变异。 变异遗传：MHC分子结构和抗原提呈能力差异导致个体对抗原入侵的反应性和易感性不同。 自然选择 选择压力 2、意义,1、 MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的物质基础 与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽
8、相结合的部位，称为锚着位。 该位置的氨基酸残基称为锚着残基。,第四节 MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC-I类分子 凹槽接纳810个氨基酸残基 MHC-II类分子 凹槽接纳1317个氨基酸残基。,2、 相互作用的特点,MHC分子提呈抗原肽的相对选择性 特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性，不同个体（不同MHC等位基因）对同一抗原的应答在强度上有差异。 MHC分子对抗原肽识别和提呈的包容性 一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段； 不同MHC 分子接纳的抗原肽也可以拥有相同的共同基序,第五节 MHC的生物学功能,1、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 MHC 分子是
9、参与抗原加工、处理和提呈的关键分子。 MHC限制性：TCR在识别抗原决定簇的时候还必须识别MHC分子。 作为共受体的CD4、CD8分子还要分别于类分子22和类分子的3结合,2、参与对免疫应答的遗传控制 Ir,Is基因 MHC分子决定个体疾病易感性的差异。 3、参与T细胞在胸腺中的选择、分化以及中枢性自身耐受的建立,4、 作为调节分子参与固有免疫应答 经典的类基因编码补体成分 非经典类和MIC基因产物编码配体分子以不同亲和力结合激活和抑制性受体，调节NK细胞和部分CTL活性 炎症相关基因参与启动和控制炎症反应,第六节 HLA与临床医学,HLA与器官移植 HLA分子的异常表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学,思考题,1HLA基因复合体的多基因性和多态性 2抗原肽结合MHC分子的过程。,本章要点,一、HLA与器官移植 HLA是引起移植排斥反应的主要抗原。二、HLA与疾病的关联性 多种疾病的发生与HLA有关，如90%以上的强直性脊柱 炎患者带有HLA-B27抗原。三、HLA分子的异常表达与临床疾病的关系 HLA-类分子表达低下肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击 HLA-类分子表达过高易发生自身免疫病四、HLA与输血反应 反复输血常可引起非溶血性输血反应。五、HLA与法医学的关系,
