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1、1,第一章 绪论,2,第一章 概 述,一、什么是生物药物？,生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物分离与纯化技术和药学的原理与加工方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的物质。,抗生素 生化药物 生物制品,3,p1 抗生素 治疗感染性疾病的药物 生化药品 生理活性物质 生物制品 病源生物体或其代谢产物，预防、诊断、治疗制品,4,识别 生化药品与生物制品,1、概念不同 菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品、体外免疫诊断制品等。 氨基酸、核苷
2、、核苷酸及其衍生物、多肽、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。 2、批准文号不同 生物制品批准文号为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等； 生化药品批准文号一般为“国药准字H”开头，如胰岛素、18种氨基酸注射液等。,5,6,3、生物制品的贮存与保管 须专册登记(品名、规格、生产单位、经销单位、进货数量、进货日期、批准文号、生产日期、有效期)，在库贮存应严格按中国生物制品规程和产品说明书规定的贮存条件(温度、湿度、避光、密闭等要求)分类存放。贮存期如发现质量可疑现象，应立即复检或与供应商联系，及时退货、换货。 4、使用管理 所有生物制品必须凭医生处方使用，而部分生化药品为非处方药不需要医生
3、处方即可购买使用。生物制品使用时应严格掌握适应症，须做过敏试验的，一定要做过敏反应试验。并严格掌握使用方法、剂量及禁忌症，对含有活菌和活性毒素的生物制品的使用器具及残留物，要严格按规定妥善处理，不得随意丢弃，对于使用中发现的不良反应要及时上报药学部。,识别 生化药品与生物制品,7,二、生物药物特性,1、药理学特性,2、原料的生物学特性,3、生产制备的特殊性,4、检验的特殊性,5、制剂要求的特殊性,6、保藏及运输的特殊性,8,三、生物制药的分类,（一）按照药物的化学结构和特性分类,1、氨基酸类药物及其衍生物,2、多肽和蛋白类药物,3、酶类药物,4、核酸及其降解物和衍生物,5、糖类药物,6、脂类药
4、物,7、维生素,9,10,11,（二）按原料来源分类,1、人体组织来源的生物制药,2、动物组织来源的生物药物,3、植物来源的生物药物,4、微生物来源的生物药物,5、海洋生物来源的生物药物,12,（三）按生理功能和用途分类,1、治疗药物 2、预防药物 3、诊断药物 4、其他生物医药用品,13,四、生物药物的来源,（一） 人体组织来源 血液、分泌物和其他代谢产物 （二）动物组织来源 （三）海洋生物 （四）植物 （五）微生物,14,人血白蛋白一直有“生命制品”、“救命药”之称。人血白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，主要用于失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，
5、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水，癌症术后恢复等方面的治疗，是临床急救的一种特殊药品。,（一）人体组织来源,1、人血液制品,2、人胎盘制品,3、人尿制品,15,（二） 动物脏器,1、胰岛素,是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。主要用于治疗糖尿病、消耗性疾病。,（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 （2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 （3）生物合成人胰岛素（现阶
6、段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。,胰岛素的分类：,16,糖尿病：,糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。,胰岛素适用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治疗。,17,18,（三）海洋生物,鱼肝油中主要是维生素A和D。,维生素A的主要功能是维持机体正常生长、生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功能。另外，许多研究显示皮肤癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟维生素A的摄取量有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证实其可靠性。,维生素D的主要功能是促进小
7、肠黏膜对钙、磷的吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素D缺乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨骼改变。,19,它的生理功能是能增进食欲，维持神经正常活动等，缺少它会得脚气病、神经性皮炎等。成人每天需摄入2mg。它广泛存在于米糠、蛋黄、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。,维生素B1,维生素B2,人体缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管增生症等。成年人每天应摄入24mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和鱼等食品中。,又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，能够治疗坏血病并且具有酸性,所以称作抗坏血酸。在柠檬汁、绿色植物及番茄中含量很高。,维生素C,20,
8、（四）植物,1、生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机环状化合物。,21,博落回果实,全草主要含有五种生物碱：血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、-别隐品碱、-别隐品碱。而博落回果实中总生物碱含量达5，随着对博落回有毒成分的分析研究，证明博落回中所含的生物碱在抗菌，抗肿瘤等方面有显著的药用效果，,22,2、黄酮,黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。蔬菜中的“芹菜配质”可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的“染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来自茶叶的“茶多酚”已被证实具有防止多种肿瘤（如结直肠
9、癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）的功效。某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。,23,产品,24,25,26,（五）微生物,抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。,（一） -内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。 （二）氨基糖甙类：
10、包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。,27,在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感（结核杆菌对青霉素不敏感）；而革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），而对链霉素、氯霉素等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。,常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌
11、、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等； 常见的革兰氏阴性菌有：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。,革兰氏染色法,28,五、生物制药的发展历程,天然生物材料的提取制药,发酵工程制药,酶工程制药,细胞工程制药,基因工程制药,29,30,六、生物药物研究新进展,与疾病相关基因的发现 HGP 新型疫苗的研制 与血管发生有关的细胞生长因子的研制 基因工程活性肽的生产 蛋白质工程药物的开发 新的高效表达系统 新剂型研究 其他,31,生物药物特性,1、药理学特性,2、原料的生物学特性,3、生产制备的特殊性,4、检验的特殊性,5、制剂要求
12、的特殊性,6、保藏及运输的特殊性,生物药物的质量管理与控制,生化药物：热源检查、过敏试验、异常毒性试验等,32,第二章 生物药物的质量管理与控制 一、 新药研究开发的主要过程 二、 生物药物的科学管理 三、 生物药物质量的评价 四、 药物的质量标准 五、 常用定量分析法 六、 基因工程药物质量控制,33,高风险的研发过程,1 2个产品,研发一个新药平均需 12-15 年, 8亿美元,发现,探索性研究,想法,药品,12 - 15 年,充分性研究,I期临床试验,II 期临床试验,III 期临床试验,0,5,10,临床前药理学,临床前安全性,筛选数百万的化合物,临床药理学&安全性,34,新药研发的六
13、个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA） 六、上市及监测,一、新药研究开发主要过程,发现新药的途径,定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选； 广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等； 一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选； 药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活
14、性。 （图1-1，1-2）； 新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）； 偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。,主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构,主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案 天然物的提取和筛选 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋
15、红豆杉树紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗 有机合成和筛选 分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 （药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE） 既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。 生物制品实体的设计、发现和筛选 其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,二、临床前研究,原料药的研究 化学结构 元素分析、官能团分析、光谱分析、氨基酸序列分析、结晶水 理化性质 性状 理化常数（溶解性、晶型、油水分配系数、解离值、立体异构、其他） 新药的鉴别 定性、专属性 新药的纯度
16、 方法的灵敏度 新药稳定性研究 物理稳定性 化学稳定性：影响因素试验、加速试验、留样考察、稳定性评价（有效期、使用期、储存器） 微生物稳定性,化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。 生物学特性研发及方案确立 药理学 药代动力学 毒理学 处方研究 物化性质 最初的处方设计,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作； 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对
