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1、合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险2007.6,美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标,持续的 HBV DNA抑制,组织学改善 和ALT正常化,防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭 或肝癌,减少死亡 或进行肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,KeeffeEB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroente
2、rology and Hepatology2006; 4:936962,长期治疗,治疗目标 预防肝硬化 预防肝衰竭 预防肝癌 提高生存率 改善生活质量,为什么不能达到理想的治疗目标？ 为什么会治疗失败？,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物的选择不当 核苷类似物 抗病毒作用弱 降低病毒载量速度慢 易选择出耐药变异株 干扰素 不同亚型 不同剂型 不同制剂,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物治疗方案不合理 剂量不足 疗程不足 给药途径 随意更改,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,患者的因素 性别、年龄、病程、病情 感染途径：垂直传播 合并其他肝病 合并其他疾病 不良生活习惯 依从性不良,乙肝抗病毒治疗失
3、败的主要原因,病毒的因素 不同病毒基因型对药物的反应不同 病毒高载量 “天然”耐药株：天然变异？变异株 感染 病毒基因组或基因片断整合至宿主 染色体,核苷类似物治疗失败的原因中需要重视的有以下三点： 1.原发（初始）治疗失败； 2.发生耐药突变； 3.初始治疗方案（用药选择）欠妥。,“良好的开端是成功的一半，”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。 普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。,对初治患者选择核苷类似物的建议 快速强效抑制病毒 病毒耐药发生率低 安全性好 患者依从性好 价格合适,快速强效的结局,使用ETV和ADV后病毒动力学的模型,用药
4、天数,HBV DNA (log10 copies/mL),0,20,40,60,80,3,4,5,6,7,8,9,10,ADV,ETV,3,4,5,6,7,8,9,10,Difference at Day 10 (*95% CI) -0.655 (-1.30, -0.01),Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).,Significant difference between ETV and ADV as early as Day 10.,* Collation of currently availabl
5、e data not from head-to-head studies,Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (Abstract LB01); Lau G, et al. N Engl J Med 2005; 352:28822695; Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006; 354:10001010; Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:10111020; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808816;
6、Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348:800807.,抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制,HBeAg(+),* Collation of currently available data not from head-to-head studies,48,60,39,68,77,0,20,40,60,80,53,62,38,72,65,12,18,24,21,22,ALT1 x ULN,Histologic improvement,HBeA
7、g seroconversion,*,* Biopsy taken at 72 weeks.,Lok ASF 45(2):507539.,Proportion of patients (%),抗病毒药物在初治患者的其他疗效,HBeAg(-),* Collation of currently available data not from head-to-head studies,Proportion of patients (%),0,20,40,60,80,ALT1 x ULN,38,48,72,71,78,74,64,61,67,*,Histologic improvement,Lok A
8、SF 45(2):507539.,* Biopsy taken at 72 weeks.,抗病毒药物在初治患者的其他疗效,1年耐药(%),24周HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),GLOBE研究,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,LOQ,LOQ3 log,34 log,4 log,LOQ,LOQ3 log,34 l
9、og,4 log,替比夫定,拉米夫定,快速强效抑制病毒可以减少耐药发生,抗病毒治疗后病毒耐药对比,核苷类药物初治患者耐药发生率比较,基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率, 替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,核苷类药物累计基因耐药分析比较,ETV四年统计病例数从663到120的释疑,1.获得持久应答而停药； 2.原发治疗失败； 3.耐药病例； 4.“脱落”病例; 5.日本Omata的研究结果。,病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难,Add on？On what and how？ Switch to？To what？,初始使用ETV后基因型耐药率
10、和病毒学突破,核苷初治患者,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr 1 (n=663),Yr 2 (n=278),Yr 3 (n=149),Yr 4 (n=120),ETVr = LVDr (M204V New York John Wiley New York John Wiley 44(Suppl. 1):Abstract 110,选择高耐药基因屏障的药物,LVD,184 or 202 or 250,204,180,then ETV,恩替卡韦,至今未发现耐药,重视和观察核苷类似物的不良反应,核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应 致畸、致癌：永远回避不了的问题 关于乳
11、酸酸中毒 关于肾毒性,如何提高患者的依从性,依从性不良的表现： 不规则服药 自动停药 自动换药 依从性不良的原因： 患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限 药物的原因：不良反应 制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵 医生的原因：没有充分告知 宣传的误导,如何提高患者的依从性,药物的耐受性和给药方便是提高患者依从 性的关键，特别是需要长期治疗的患者 教育患者充分认识依从性不良的危害 医生和患者充分交流和沟通，还病人的知 情权,选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者 70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降 选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者 治疗6个月最高达50
12、%的患者原发性无应答 选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3年 90%达到HBV DNA 300拷贝/mL,Lai C-L, et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687696 Anna Lok,Gastroenterology, 2007;132:1586-1594 Rich Colonno,HEPATOLOGY 2006;44:1656-1665,.,药物选择不同,临床结局可能不同,总 结,总 结,干扰素 适合于高ALT水平、基因型合适、病程较短、中低HBV DNA水平并希望接受短期确定疗程治疗的患者。 拉米夫定 除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预
13、防治疗的患者，目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗；可作为HBV/HIV共感染患者治疗HIV药物的组成部分。,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962 Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539.,阿德福韦 需联合治疗患者用药的一种选择，首选宜慎重 恩替卡韦 同类药物中抑制病毒作用最强且耐药率最低 用于LVDr患者，剂量需要加倍，但是仍会产生 耐药，耐药后处理更困难,总 结,愿望、矛盾和解决策略,愿望： Colonno有1个愿望：把他的发明用于更多的患者 施贵宝公司有
14、2个愿望：使更多的慢性乙肝患者受益； 公司利益最大化； 我们只有1个愿望：使每一个慢性乙肝患者受益,矛盾： 昂贵的价格使医患都难以接受，“首选”有困难 4年临床数据有令人困惑之处 解决策略： 调整合理药价趋于合理；2年或3年后用中国医生的数据释疑,谢谢！,1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。20.10.3020.10.30Friday, October 30, 2020 2、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。22:22:0922:22:0922:2210/30/2020 10:22:09 PM 3、越是没有本领的就越加自命不凡。20.10.3022:22:0922:22Oct-203
15、0-Oct-20 4、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。22:22:0922:22:0922:22Friday, October 30, 2020 5、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。20.10.3020.10.3022:22:0922:22:09October 30, 2020 6、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。2020年10月30日星期五下午10时22分9秒22:22:0920.10.30 7、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。2020年10月下午10时22分20.10.3022:22October 30, 2020 8、业余生活要有意义，不要越轨。2020年1
16、0月30日星期五10时22分9秒22:22:0930 October 2020 9、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。下午10时22分9秒下午10时22分22:22:0920.10.30 10、你要做多大的事情，就该承受多大的压力。10/30/2020 10:22:09 PM22:22:092020/10/30 11、自己要先看得起自己，别人才会看得起你。10/30/2020 10:22 PM10/30/2020 10:22 PM20.10.3020.10.30 12、这一秒不放弃，下一秒就会有希望。30-Oct-2030 October 202020.10.30 13、无论才能知识多么卓著，如果缺乏热情，则无异纸上画饼充饥，无补于事。Friday, October 30, 202030-Oct-2020.10.30 14、我只是自己不放过自己而已，现在我不会再逼自己眷恋了。20.10.3022:22:0930 Oct
