执业药师考试题库第二章药物的结构与药物作用

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1、第1页 第二章药物的结构与药物作用 化学药物 是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其 理化性质也就确定，进入体内后和人体 相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。 化学结构理化性质生物活性/ 毒副作用 一片药的命运 第一节药物理化性质与药物活性 一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。 生物膜主要由磷脂 组成，药物要具有一定的脂溶性（亲脂性）。 中庸平衡 。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。 药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂 溶性和水溶性。

2、 脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相 中物质的 量浓度与在 水相中 物质的量浓度之比。 第2页 脂水分配系数，脂前水后 ，所以是脂相除以水相（脂上水下 ）； P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶 性越高。 药物分子 结构改变 对药物脂水分配系数的影响比较大 。 引入 极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O ）时，药物的 水溶性加大 ，脂水分配系数下降5150 倍。 引入 吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、 I ），亲脂性增大，脂水分配系数增加； 引入 硫原子（ S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧 基（

3、如 -OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。 生物药剂学分类：溶解性（水溶性）和渗透性（脂溶性） 分 类 特征归属 决定因 素 代表药 高水溶性、 高 渗透性 两亲 性 胃排空 速率 普萘洛尔、依那普利、地尔硫 低水溶性、 高 渗透性 亲脂 性 溶解速 率 双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康 高水溶性、低 渗透性 水溶 性 渗透效 率 雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔 第3页 低水溶性、 低 渗透性 疏水 性 难吸收特非那定、酮洛芬、呋塞米 B型题【 1-2 】 A.渗透效率 B. 溶解速率 C.胃排空速度 D. 解离度 E. 酸碱度 生物药剂学分类系统，根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合，将药物分

4、为四类 1. 阿替洛尔属于第类，是高水溶性、低渗透性 的水溶性分子药物，其体内吸收取决于 2. 卡马西平属于第类，是低水溶性 、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于 正确答案1.A2.B 答案解析分类体内吸收代表药 第 I 类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率； 第类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率； 第类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响； 第类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难。 二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱 ，在体液中只能部

5、分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分 子型） 同时存在于体液中。 计算题： 解离型和非解离型药物浓度的比值。 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄 分类吸收特点举例 弱酸 性药胃液中（ pH低）呈非解离型，易吸收水杨酸、巴比妥类 弱碱 性药 胃液中（ pH低）呈解离型，难吸收 奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮 肠液中（ pH高）呈非解离型，易吸收 碱性极弱药胃中解离少，易吸收咖啡因和茶碱 强碱性药胃肠中多离子化，吸收差胍乙啶 完全离子化胃肠中多离子化，吸收差季铵、磺酸 第4页 【A型题】有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离形式和非解离形式同时存在于 体液中，当pHpKa时，

6、分子型和离子型药物所占比例分别为 A.90% 和 10% B.10% 和 90% C.50% 和 50% D.33.3%和 66.7% E.66.7%和 33.3% 正确答案C 当 pKa=pH时，解离型和非解离型药物各一半。 【A型题】关于药物理化性质的说法，错误的是 A.酸性药物在酸性溶液中解离度低，易在胃中吸收 B.药物的解离度越高，药物在体内的吸收越好 C.药物的脂水分配系数lgP 用于衡量药物的脂溶性 D.由于弱碱性药物的pH值高，所以弱碱性药物在肠道中比在胃中容易吸收 E.由于体内不同部位的pH值不同，所以同一药物在体内不同部位的解离程度不同 正确答案B 解离度小、脂溶性大的药物易

7、吸收；脂溶性太强时，转运亦会减少。 第二节药物结构与药物活性 一、药物结构与官能团 1. 药物的主要结构骨架与药效团 第5页 核心骨架结构（母核 ）和连接的基团或片段（药效团 ）。 2. 药物的典型官能团对生物活性的影响 （1）烃 基：改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。火字旁，火上浇油， 脂溶性增加。 （2）卤素： 强吸电子基，脂溶性增加。 （3）羟基（ 脱胎于 H2O ）和巯基， 水溶性强。 （4）醚和硫醚：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性增加。风流黄 ：有硫，可成亚砜或砜，磺。 （5）磺酸、羧酸和酯：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。酯类前药： 增加吸收，减少

8、刺 激。 （6）酰胺： 构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子 形成 氢键 ，增强与受体的结合能力。 （7）胺类： 活性顺序伯胺仲胺叔胺，年龄大小。 季铵（金戈铁马） 总结： 使水溶性增大 的基团主要有 羟基、磺酸、羧酸、季铵等，不易通过生物膜； 其他基团都是使脂溶性增大； 牢记 羟基脱胎于H2O ，水溶性强，脂溶性差； 凡是 羟基多 的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。 二、药物化学结构与生物活性 （一）药物化学结构对药物转运、转运体的影响 各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为跨膜转运。 跨膜转运分3 种： 被动转运

9、、载体介导转运和膜动转运。 第6页 1. 小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1 ） PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、 - 内酰 胺类抗生素、 ACE抑制剂 、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。因此- 内酰胺类与ACE抑制剂类 互相之间、 同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。 对吸收较差 的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦 L- 缬氨酸 伐昔洛韦（前药），通过 PEPT1吸收增加（ D型缬氨酸不识别）。 2. 肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（ P-gp） 奎尼丁 抑制 P-gp，使地高辛 经

10、P-gp 的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。 注解： P-gp 相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子， 第7页 于是地高辛的浓度就升高了。 （二）药物化学结构对药物不良反应的影响 1. 对细胞色素P450的作用 细胞色素P450（CYP450 ） 是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶 。主要分布于肝脏 ，90% 以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有 CYP1A2（占总 P450代谢药物的4% ） ， CYP2A6（2% ） ， CYP2C9 （10% ）,CYP2C19 （2% ）, CYP2D6 （30% ）,CYP2E

11、1（2% ）， CYP3A4 （50% ）。 （1）对细胞色素P450的抑制 作用 CYP抑制剂分3类： 可逆性 抑制剂、 不可逆性 抑制剂和 类不可逆 性抑制剂。 （2）对细胞色素P450的诱导 作用 如与谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，再 同时 大量饮酒 就会产生毒性。 2. 对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG ）的影响 许多药物对hERGK 通道 具有 抑制 作用，可进一步引起 Q-T 间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速， 产生 心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。 药物导致的获得性长Q-

12、T 综合征 成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心 脏复极和Q-T 间期的影响。 各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。 （三）药物与作用靶标结合的化学本质 药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两 大类。 1. 共价键键合 共价键键合是一种不可逆 的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等）， 与 DNA中鸟嘌呤 碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。 2. 非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用 力等。 （1）氢键：最常见，药物和生

13、物大分子作用的最基本 键合形式。 （2）离子 - 偶极和偶极 - 偶极相互作用：通常见于 羰基类化合物，如 乙酰 胆碱和受体的作用。C=O ，双 键， （3）电荷转移复合物：抗疟药 氯喹 可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。 第8页 （4）疏水性相互作用。 （5）范德华力： 结合力最弱。 （四）药物的手性特征及其对药物作用的影响 对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差 别， 有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。 手性碳： 与四个不同基团相连的碳原子, 常用 * 标记。 判断标准： 饱和碳原子；四个不同基团。 手

14、性药物对映体间药物活性的差异 B型题 A.共价键 B.氢键 C.离子 - 偶极和偶极 - 偶极相互作用 D.范德华引力 E.电荷转移复合物 1. 乙酰胆碱与受体的作用，形成的主要键合类型 第9页 2. 烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是 3. 碳酸与碳酸酐酶的结合，形成的主要键合类型是 正确答案 1.C2.A3.B 离子 -偶极，偶极 - 偶极相互作用通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。共价键键合是一 种不可逆的结合形式，发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基 形成共价键结合，产生细胞毒活性。药物与生物大分子通过氢键相结合，如磺酰胺类利

15、尿药通过氢键和碳 酸酐酶结合，其结合位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。 B型题 A.羟基 B.硫醚 C.羧酸 D.卤素 E.酰胺 1. 可氧化成亚砜或砜，使极性增加的官能团是 正确答案B 答案解析硫醚可氧化成亚砜或砜，使极性增加。 2. 有较强吸电子性，可增强脂溶性及作用时间的官能团是 正确答案D 答案解析卤素有较强吸电子性，可增强脂溶性及作用时间。 3. 可与醇类成酯，使脂溶性变大，利于吸收的官能团是 正确答案C 答案解析羧酸可与醇类成酯，使脂溶性变大，利于吸收。 第三节药物化学结构与药物代谢 药物代谢 / 生物转化通常分为二相： 第相生物转化（药物的 官能团 化反应），是体内的酶对药物分

16、子进行的氧化、还原、水解、羟基化 等反应。 第相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第相中药物产生的极性基团与体 内的内源性成分经共价键结合。 一、药物结构与第相生物转化的规律 代谢规律：总体趋势由极性小 / 水溶性差 ，变得 极性大 / 水溶性好 ，走肾、走水，易于排泄，更安全。 结构的变化：多数药物是增加羟基 ，和 / 或减少极性小的基团。或开源、或节流。 1. 含芳环 的药物： 氧化代谢，生成酚。 第10页 第11页 2. 烯烃和炔烃的药物 环氧化 - 水解反应，二羟基化合物。 3. 含饱和碳原子 的药物 长碳链烷烃 常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为- 氧 化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称-1 氧化 。如抗癫痫药 丙戊酸钠 。 4. 含卤素 的药物 氧化脱卤素。抗生素氯霉素 中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯 ，能与 CYP450酶等中的脱辅基蛋 第12页 白发生酰化，是产生毒性的主要根源。 5. 胺类 药物 胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和