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1、1,时辰药理学,2,时辰药理学（chronopharmacology)：（简称Chp）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规律。,定义,3,生物节律（biological rhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律 长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,4,人类常见的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值；健康成年人白天的收缩压
2、和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢； 睡眠觉醒的昼夜节律（慢波睡眠和快波睡眠）,5,单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶
3、则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,6,内分泌具有昼夜节律： 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,7,免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活动则具有年节律等。,8,8,吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续1517h，而19：00时给药则只能维持68h,给药
4、时间与疗效有密切关系,9,9,度冷丁 6：00时肌注，比晚上18：00时23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍 6：00时肌注药物t1/2 6.46h1.97h、Cl为605236ml/min 18:00时23:00时肌注药物t1/2为3.46h0.8h、Cl为1029226ml/min,药物动力学也随“生物节律”发生变化,10,10,青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时11：00时最低，23：00时最高 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效 心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍,药物的敏感性随“生物节律”发
5、生变化,11,11,一、机体节律性对药物吸收的影响,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无差别，注射时差异消失 阿米替林：结果与前者相似,时辰药理学对药动学的影响,12,12,二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化 静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,13,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,14,14,三、机体节律
6、性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环己巴比妥引起的睡眠持续时间 酶活性最低的时间段(明期)最长 酶活性最高的时间段(暗期)最短 阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长 某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性,15,15,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律 庆大霉素 0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大 8或16时给药：药动学参数无差别,16,16,时辰动力学对药效学的影响,药物毒性的昼夜节律,慢性毒性 亚急性毒性 急性毒性,尼可刹米：同一剂量，14:0
7、0-67%，2:00-33% 氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%,17,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32 他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,18,18,时辰药理学的临床应用,传统用药方案：等剂量多次给药 药动学、药效学、毒性都有节律性 药效最好、毒性最低 时间治疗学,19
8、,一、肾上腺皮质激素,全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案,20,20,胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，上午作用较下午强，尽管如此，糖尿病患者在早晨的用量还需增加，因为至糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值（早晨糖耐量试验最差）,二、抗糖尿病药,21,21,为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊） 餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）,22,22,三、降血压药物,一天服用一次的降压药
9、宜在清晨7时左右服用，若一日两次用药宜在清晨7时，下午4时服用，不可睡前服用,23,23,四、平喘药,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好 糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨7点应用效果最好，毒性最低。 其他以睡前服用效果最佳,24,24,肿瘤细胞的生长高峰是上午10时，第二个生长小高峰是22-23时，正常细胞的生长高峰是下午4时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行 不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异 5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最
10、佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；多西他赛在上午8时给药较为安全有效,五、抗肿瘤药,25,六、解热镇痛抗炎药,吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度，达峰时间也较其它快 阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大,26,七、强心苷类,心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍。 地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作用,27,八、他汀类调脂药,该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝
11、细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效,28,九、利尿药,早晨7点服药较其他时间副作用要小 速尿于上午10点服用，利尿作用最强,29,十、抗贫血药,葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高得多，且可延长疗效达3-4倍,30,十一、抗结核药,新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长，所以如异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，此即“冲击疗法”,31,31,总 结,生物周期性如同神经、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响 生物周期性在药理学方面、对药效评定，机制阐明，特别是合理用药有重大意义 用药的时间分配是给药方案的一部分,32,参考文献,曹献英.时辰药理学在临床用药中的合理应用.中国现代药物应用 唐荣芬.时辰药理学在临床给药护理中的应用.黔南民族医专学报,33,33,谢谢！,
