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1、1,第四节 抗结核病药、抗麻风药和抗真菌药,2,第一节 抗结核病药,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个组织和器官，其中以肺结核最多见。肺外结核有结核性胸膜炎、淋巴结核、骨结核等 一线药物：异烟肼、 利福平、乙胺丁醇、链霉素。 二线药物：对氨基水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡那霉素等。,结核病,3,按其作用机制分, 抑制RNA合成药：如利福平。 干扰结核杆菌代谢的药：如对氨基水杨酸。 阻碍细菌细胞壁合成的药：如乙硫异烟胺。 抑制结核杆菌蛋白合成药：如链霉素。 多种作用机制共存的药：如异烟肼、乙胺丁醇。,4,异烟肼 isoniazid（雷米封，rimifon, IN
2、H）,体内过程 口服吸收快而完全，分布广，肝内代谢为无效的乙酰异烟肼和异烟酸。穿透力强，可渗入关节腔、胸水、腹水以及纤维化干酪化的结核病灶中。 分快代谢型和慢代谢型。 快代谢型：血浓较低，疗效较小；对肝脏毒性大； 慢代谢型：血药浓度较高，疗效较高；易产生周围神经炎。,5,作用特点,疗效高、毒性小、方便、价廉，首选药 口服吸收快而完全，分布广泛，容易渗入病灶 对结核分枝杆菌有高度选择性杀菌，抗菌力强 单用易产生耐药性，耐药菌致病力降低,6,作用与作用机制,作用： 异烟肼对结核杆菌有强大抗菌作用，体外实验兼有抑菌和杀菌活性。最低抑菌浓度为0.0250.05g/ml，本品对生长旺盛的结核杆菌有强大的
3、杀菌作用。它易于渗入细胞内，故对胞内的结核菌有很强的抗菌作用。本品对实验性结核病疗效极佳，明显优于链霉素。 作用机制： 分枝菌酸是结核分枝杆菌所特有的重要成分，异烟肼作用机制可能是抑制结核菌菌壁分枝菌酸的合成，从而使细胞丧失多种能力而死亡。,7,口服或注射均易吸收，口服常用量后12小时血浆浓度可达峰值。INH穿透力强，广泛分布于肝、皮肤、肺、脑和肾中，易于扩散至全身的组织细胞和体液中,可渗人纤维化或干酪样病灶及淋巴结，亦能进入吞噬细胞内。在关节腔、胸腔和腹腔液内的浓度相当高。脑脊液中的浓度约为血浆浓度的20，脑膜炎时，脑脊液中的浓度可与血浆中的浓度相似。主要在肝内代谢成无活性的乙酰异烟肼和异烟
4、酸，代谢产物及少量未代谢药物经肾排出。INH的乙酰化率明显受遗传基因影响，根据乙酰化速率可分为快代谢型和慢代谢型两种。前者t1/2为70分钟, 后者t1/2为2小时。中国人慢代谢型者约占256，快代谢型者约占493。,临床药动学,8,药理作用,抗结核杆菌比链霉素强4倍。低浓度抑菌，高浓度杀菌。对结核杆菌具有高度选择性，对其他菌无效。单用易产生耐药性，一般与其他抗结核药联用，起到延缓耐药性并增强疗效。是各类结核病的首选药。,9,适应证,主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。本品单用可适用于结核病的预防，与其
5、他抗结核病药联合，以增强疗效和减少耐药菌的出现。此外可用于治疗痢疾、百日咳、麦粒肿等。,10,不良反应,不良反应发生率与用药剂量有关，一般治疗量时发生较少，有报道2000名用药患者中的发生率为5.4%。 1.神经系统反应 治疗量可见头痛头晕，服用维生素B6可对抗。 2.肝损害 出现转氨酶暂时性升高，伴有黄疸。用药期间定时检查肝功能。 3.过敏反应 偶见皮疹、药热、粒细胞减少等,三点,如果不同时应用维生素B6,每日剂量在6 mg/kg时，周围神经炎发生率约为20%。应用维生素B6有防治作用。这可能由于INH的结构与维生素B6类似，竞争相同酶系统妨碍维生素B6吸收，或二者结合促进排泄，导致维生素B
6、6缺乏所致。预防性应用维生素B6可防止周围神经炎及其它神经系统功能异常的发生。,较大剂量或长期应用可 致肝细胞损伤、黄疸，严重者 出现多发性肝小叶坏死、甚至引起死亡。服用本品的病人中约有12 %出现转氨酶升高。用药期间应每月检查肝功能，肝病者慎用。肝损伤机制尚不清，可能由于INH的代谢产物乙酰肼与肝脏蛋白质结合引起肝坏死有关，故快乙酰化者可能更易受损。,可见各种皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜 酸性白细胞增多、血小板减少和溶血 性贫血。溶血性贫血多发生于葡萄糖- 6-磷酸脱氢酶缺乏的个体。用药期间 可能出现与抗核抗体（antinuclear - antibody）有关的脉管炎，停药 后可消失。,11
7、,利福平,体内过程 (1) 口服吸收快而完全，食物可减少吸收 (2)穿透力强，能进入细胞及结核空洞、痰 液及胎儿体内。 (3)服用后患者尿、粪、泪液、痰均染成桔红色 。,口服600mg后24小时血浆浓度达峰值，但有明显的个体差异。血浆蛋白结合率约89。广泛分布到全身许多器官和体液，脑脊液中可达有效浓度，也可渗人吞噬细胞杀灭胞内结核杆菌。此药从胃肠道吸收以后，很快经胆汁排入小肠，随后进行肠肝循环。主要在肝中代谢，其去乙酰化型代谢物的抗菌活性相当于原形药物的1/10。t1/2为155小时，肝功能不全时可延长t1/2。利福平对肝微粒体药酶有诱导作用，每日连续用药，其本身血药浓度可逐渐下降，t1/2亦
8、缩短。服药期间，尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液等呈桔红色（为药物及其代谢物的颜色），宜事先告知病人，防止引起恐慌。,临床药动学,12,抗菌机理 特异性地抑制细菌DNA依赖性的RNA聚合酶。 抗菌作用 1. 抗结核杆菌：与INH相当。低浓度抑菌，高浓度杀菌，且由于穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用。 2. 广谱：对革兰氏阳性菌、和阴性菌有较强的抑制作用。对某些病毒和沙眼衣原体也有效。 3. 麻风杆菌：抗菌作用强、快。,13,临床应用 1.与异烟肼等其他抗结核药合用用于各种结核，适用于重症的初治及复治。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用。 2. 用于麻风病的治疗。 3. 抗药性金葡菌及其它细菌所
9、致的感染。 不良反应 （1）胃肠道反应 （2）过敏反应 （3）严重者出现肝损。 （4）对动物有致畸胎作用，妊娠早期禁服。,14,二、抗结核药的应用原则,1.早期用药 早期结核杆菌对药物敏感，病灶部位血液循环无明显改变，有利于药物渗入。 2. 联合用药 以提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。至少两药合用。 3. 坚持全疗程规律用药 4. 适宜的剂量,15,第二节 抗麻风病药,抗麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病。 临床应用药物主要有： 氨苯砜、苯丙砜（在体内转变为氨苯砜起作用）。 对麻风杆菌有较强的抑制作用，抗菌谱似磺胺（抗菌作用可被PABA对抗）。 主要用于麻风病的治疗首选。 不良反应
10、：常见溶血及砜综合征,麻风病,16,抗真菌药,真菌感染分两类：浅表真菌感染和深部真菌感染。 浅部真菌感染：癣菌引起；多侵犯皮肤、毛发，指（趾）甲等部位；引起头癣、体癣等； 常用药物有灰黄霉素、咪康唑、克霉唑等 深部真菌感染：由假丝酵母菌、新生隐球菌、曲霉菌等引起；多侵犯深部组织和内脏； 常用药物有两性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。,17,灰黄霉素,为浅表真菌抗生素。 作用机制：沉积于皮肤、毛发、指甲角质部。在皮肤角质层可与角蛋白结合，阻止癣菌继续侵入。结构与鸟嘌呤类似，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子，从而干扰真菌核酸合成，抑制生长。 给药途径：口服有效，外用无效（不能透过表皮角质层）,18,临
11、床应用：各种皮肤癣菌治疗（头癣） 不良反应：多、轻，致畸、致癌作用，减弱香豆素作用,19,两性霉素B,两性霉素B (amphotericin B) 药理作用：多烯类，对深部真菌有强大抑制作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。对细菌无效， 作用机制：选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡（可与其他药物起协同作用）。 也能与哺乳动物细胞膜的类固醇结合，固对人体有毒性。 耐药机制：可能为不能通过某些耐药株的细胞膜所致。,20,临床应用： 首选治疗深部真菌感染。 口服用于肠道真菌感染； 注射用于全身真菌感染， 局部用于浅部真菌感染（眼科，皮肤科，妇科等） 不良反应：毒性较大 1.急性毒性反应 2.
12、肾损害 3.血液系统毒性反应 4.心血管系统毒性反应,21,防治措施： 1.先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 2.补钾 3.定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 4.肝肾功能不良者慎用 新剂型： 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B脂质分散体 两性霉素B脂质体,22,抗病毒药,病毒：不具备细胞的结构 核心：核酸组成（DNA或RNA）； 外壳：蛋白质。多寄生于细胞体内。 繁殖与感染过程：7步 吸附、穿入、脱壳、生物合成、装配、释放、再感染 吸附于宿主细胞膜穿入细胞胞内脱去蛋白质外壳，释放出感染性核酸进行生物合成（核酸的复制，转录，蛋白质合成）装配（核酸与蛋白质）成子代病毒颗粒被细胞释放再
13、感染新的细胞。,病毒结构,病毒可分为DNA病毒 和RNA病毒，在RNA病 毒中，有一组病毒可经 病毒本身含有的逆转录酶 转录成互补的单股DNA，再 转为双股DNA，环化后整合 入细胞染色体，随细胞分 裂传递给子细胞，即逆转 录病毒，如人类免疫缺陷 病毒（HIV）。,病毒,23,抗病毒药作用机制,通过直接抑制或杀灭病毒，干扰病毒吸附，阻止病毒穿入和脱壳，阻碍病毒在细胞内复制，抑制病毒释放及增加宿主抗病毒能力等方式发挥作用。 病毒感染危害极大，我国HIV感染者逾百万。 目前的抗病毒药临床疗效均不确切、毒性大、抗病毒谱窄等缺点。 目前治疗病毒感染性疾病还主要依赖于疫苗，抗体，干扰素等免疫学手段，以增
14、强宿主细胞抗病毒能力。,HIV,24,阿昔洛韦（无环鸟苷）,目前最常用的抗单纯疱疹病毒药物之一。 机制：抗病毒谱窄，选择性抑制病毒DNA多聚酶阻止DNA的合成。 临床应用：疱疹病毒引起的感染为首选药。 不良反应：少，局部刺激，口服胃肠反应，皮疹，头痛等。 伐昔洛韦 在体内水解为阿昔洛韦发挥作用，特点是口服吸收完全，体内持续时间长。,25,肝炎,26,肝炎（学名：Hepatitis）是肝脏的炎症。肝炎的原因可能不同，最常见的是病毒造成的，此外还有自身免疫造成的。酗酒也可以导致肝炎。肝炎分急性和慢性肝炎。五月十九日是世界肝炎日。 医学上肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种类型，其中乙肝是流行最
15、广泛、危害最严重的一种传染肝炎。乙型病毒性肝炎(简称乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(简称乙肝病毒)引起的肝脏炎性损害，本病遍及全球。 主要通过血液、性接触、密切接触等传播，所以乙肝发病具有家族性。,27,乙肝,乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占1.3亿。多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万。乙肝的特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液、母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制
16、乙型肝炎的根本措施。,28,乙肝并发症,1.肝原性糖尿病 临床表现与型糖尿病相似，不同点为肝原性糖尿病空腹时胰岛素明显增高而C肽正常。 2.脂肪肝 机制尚不清，特点为一般情况良好，单项ALT轻、中度升高，血脂增高，B型超声检查可见脂肪肝波形，确诊根据肝活检病理检查。 3.肝硬化 慢性肝炎发展为肝硬化，是肝纤维化的结果。发生机制尚未完全阐明。尚见于亚急性、慢性重型肝炎及隐匿起病的无症状HBsAg携带者。,29,4.肝癌 HBV、HCV感染与之发病关系密切。以慢活肝、肝硬化发生肝癌者多见。也可见于慢性HBV感染未经肝硬化阶段发展为肝癌。其发生机制目前认为与HBV-DNA整合有关，尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起着重要作用。此外黄曲霉素等致癌物质有一定协同作用。 5.肝性脑病 肝性脑病，又称肝昏迷，或肝脑综合征，是肝癌终末期的常见并发症。以中枢神经系统功能失调和代谢紊乱为特点，以智力减退、意识障碍、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现，也是肝癌常见的死亡原因之一，约导致30%左右的患者死亡。,30,乙肝检测作弊,乙肝检测作弊药无效，这种药
