《钙通道阻滞药》

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1、第二十一章 钙通道阻滞药(Calcium channel blockers or calcium antagonists),P193-205,内容提要,离子通道分类 离子通道的结构与功能 钙通道阻滞药,important,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,Neher,Sakmann,Hodgkin,Huxley,1963年诺贝尔奖，提出离子通道概念,1991年诺贝尔奖，提出膜片钳技术,膜片钳 (Patch-clamp)技术,探头,计

2、算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,Patch Clamp,离子通道的分类,电压门控性通道（Voltage gated channels, VDC） 配体门控性通道（Ligand gated channels) 机械门控性通道（Mechanically gated channels),离子通道的特性,离子选择性 门控特性,电压门控性通道的结构,电压门控性通道的结构,钠或钙通道 (sodium or calcium channels),Out,In, P loop: ion selectivity S4: voltage sens

3、or,Na+,Ca2+,N,C,电压门控钾通道(potassium channels),N, P loop: ion selectivity S4: voltage sensor,内向整流钾通道 (Inward rectifier K+ channels),Inside,P-Region,Outside,membrane,Note: No “voltage sensor”,有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性、不应性和传导性； 介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联； 调节血管平滑肌的舒缩活动； 参与细胞跨膜信号转导过程； 维持细胞正常形态和功能完整性；,钙

4、通道的类型,受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)； 电压依赖的钙通道(voltage dependent calcium channel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等,电压依赖性钙通道,电压依赖性钙通道,各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较,Ca2+: 0.1 M,Ca2+: 1.0 M,渗透性（间隙连接）,Ca2+通道,Ca2+依赖性离子通道,腺体分泌,收缩性,兴奋性,调节基因表达,钙通道提高Ca2+i的生理作用,细胞外液Ca2+ 12 mmol/L 细胞内液Ca2+ 0.

5、1 1 mol/L 心肌胞浆 Ca2+ 0.1 10 mol/L 内质网腔Ca2+ 30 1000 mol/L 线粒体Ca2+ 10 mmol/L,钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上 电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度， 从而影响细胞功能的药物。,钙通道阻滞药(calcium channel blockers or calcium antagonists),钙通道阻滞药分类（WHO）,（一）选择性钙拮抗药 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、

6、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。 苯并噻氮卓类（benzothiazepine, BTZs）：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。 （二）非选择性钙拮抗药 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)：氟桂利嗪等 普尼拉明类：普尼拉明等 其它类：卡罗维林等,心痛定,异搏定,I类：选择性作用于L-型钙通道 Ia类：二氢吡啶类 I

7、b类：地尔硫卓类 Ic类：苯烷胺类 Id类：粉防己碱类 II类：选择性作用于其它电压门控钙通道 作用于T型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬 作用于N-型钙通道：芋螺毒素 作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素 III类：非选择性钙通道调节物 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等,钙通道阻滞药分类（国际药理学联合会）,按药物发展过程及特点分类 第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久 普拉地平,氨氯地平,钙通道阻滞药分类,钙通道阻滞药的作用机制,静息，m关，h开,激活，m开，h开,失活，m开，h关,激活,失活,复活,钙通

8、道阻滞药的作用机制,去激活,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,钙通道阻滞药的作用机制,除极化,复极化,失活,硝苯地平结合位点,维拉帕米结合位点,维拉帕米、地尔硫卓作用于开放态，促使通道向失活状态转化 硝苯地平作用于失活态，阻止向激活状态转化。,钙通道阻滞药的作用机制,钙通道阻滞药的作用方式,频率（使用）依赖性,通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正 相关即开放的频率越快，药物作用越强。但 药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地 尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,药理作用-对心肌的作用,负性肌力,Ca2+i:,Ca2+内流“兴奋-收缩脱

9、耦联”心肌收缩力（整体与离体区别？） 扩血管交感收缩力抵消（硝苯地平） 维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1）,Excitation-contraction coupling,负性频率和负性传导-治疗室上性心动过速,药理作用-对心肌的作用,Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（01）,钙拮抗药 CM（钙调蛋白） Ca2+通道开放 细胞内Ca2+ 激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶) MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化) Actin(肌纤蛋白)与 肌动蛋白作用 肌丝滑动 肌肉收缩 钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理,药理作

10、用-对平滑肌的作用,血管平滑肌 特点： 扩小外周阻力后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3） 舒张动脉-尤冠状动脉-治疗心绞痛 脑血管-增加血流量，尼莫地平 外周血管-治疗外周血管痉挛性疾病 肾血管-增加肾血流量，排钠利尿 其它平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌,药理作用-对平滑肌的作用,三种钙通道阻滞药心血管效应的比较,注：+ +为作用的强弱，-为无作用,由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓

11、负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 3,0-5 指作用强度由弱到强的程度,由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显,减少钙内流，减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害； 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性； 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞； 硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶对胆固醇酯水解活性动脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇,药理作用-抗动脉粥样硬化,对红细胞 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤 对血小板活化的抑制作用-地尔硫卓 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不

12、可逆性聚集而抑制血小板的聚集,药理作用-改善组织血流作用,临床应用-高血压,严重高血压，或兼有冠心病-选硝苯地平 兼有脑血管病-尼莫地平 伴有快速型心律失常-维拉帕米,变异型心绞痛-休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平首选； 稳定型心绞痛-三种均可用； 劳累时发作，血液供不应求。维拉帕米, 地尔硫卓负性频率, 负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝酸酯类合用，效佳； 不稳定性心绞痛-较严重，昼夜发作，维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜于受体阻滞药合用,临床应用-心绞痛,维拉帕米: 阵发性室上性心动过速首选药物 地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米； 硝苯地平：反射性心率不宜应用。,临床应

13、用-心律失常,尼莫地平、氟桂利嗪可预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞 雷诺病-硝苯地平和地尔硫卓 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、偏头痛,临床应用-脑血管疾病及其它,钙阻滞药的临床应用比较表,+很常用；+常用；+可用，-不用,三种钙阻滞剂的药物代谢动力学参数,过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 心脏抑制： 维拉帕米:房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰,不良反应,【禁忌证】维拉帕米及地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。 低血压者忌用硝苯地平。,Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组

14、织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应 窦房结、房室结 除极 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌 除极, 收缩 抑制动作电位2相，降低收缩性 动脉(冠状,外周) 收缩 降低外周阻力，解冠脉痉缩，降肺动脉阻力 静脉 收缩 减少静脉回流 支气管,胃肠道, 收缩 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经, 泌尿道,子宫平滑肌 解输尿管, 膀胱疼痛 胰腺,脑垂体 分泌 减少胰岛素，垂体激素， 肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌 唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌 肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒 多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活 血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活 神经细胞 递质释放 减少递质释放,小结,钙拮抗药-电压依赖性通道 作用机理-频率依赖性 药理作用-心脏、血管 临床表现-高血压、心绞痛、抗心律失常,Thank you!,郑州大学2007级硕士研究生毕业论文答辩,Thank you!,电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统,药理作用-对平滑肌的作用,+轻度作用；+中毒作用；+明显作用,钙拮抗剂对各类血管的选择性,54,