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1、抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞的耐药性,王晓然,1. 蒽环类抗肿瘤抗生素 2. 丝裂霉素C 3. 博来霉素 4. 其他类别的抗生素 5. 肿瘤细胞多药抗性的特征 6. 抗肿瘤细胞多药抗性的新药开发策略,1.1柔红霉素、多柔比星 1963年发现了柔红霉素的抗肿瘤作用。之后有发现了其他蒽环类抗肿瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等,蒽环类,D C B A,作用机制： 与DNA的嵌入形成2：1的复合物 功能基团： B-D：嵌入环 A环：锚链作用 氨基糖：与活性有关,蒽环类,1.2双嵌入类化合物 双柔红霉素WP631、WP652,蒽环类,丙霉素A、刺霉素（非蒽环类）,1.3蒽环类抗生素的其他作用机制 与
2、脂质的亲和力 多柔比星是一种弱碱，它与线粒体中的心磷酯（CL）高，影响NADH脱氢酶等酶的活性，能产生心脏毒性 钙浓度与膜去极化 影响线粒体对钙离子浓度的维持作用，影响心肌质网收集钙的作用,蒽环类,金属离子的络合作用 与Fe3+形成ADR-Fe（）复合物损害心脏的收缩和节律性 产生氧自由基 体内经线粒体代谢后产生半醌自由基，导致细胞发生凋亡,蒽环类,1950年日本科学家在微生物发酵液中发现了丝裂霉素C（MC） 治疗乳房、肺、前列腺癌症的联合化疗。专一性抗结肠癌 此外，选择性抑制DNA合成、重组和断裂染色体，姐妹染色体单体交换，诱导细菌SOS效应,丝裂霉素C,2.1作用机理 代谢后通过与DNA交
3、联，抑制肿瘤细胞的DNA复制，类似于烷化剂的作用 2.2丝裂霉素的还原性药物活性 人们通过对丝裂霉素产生菌的自我保护机制的研究中发现，MC对肿瘤缺氧部分有专一性活性，与放疗联合治疗对实体瘤的疗效好 2.3由MC导致的DNA烷化和交联机制,丝裂霉素C,2.4 MC及其衍生物的还原活化途径 在对苯醌有活性的酶的作用下，MC结构发生变化，产生了与DNA反应的物质、更好地与DNA发生交联 丝裂霉素C衍生物简介 2,7二氨基丝裂烯（苯醌甲基类化合物） KW-2149、BMS-181174（二硫取代类似物） FR66979、FR673、FR900482（一种链霉菌属发酵液中提取的发酵产物）,丝裂霉素C,2
4、.5 丝裂霉素C与DNA交联的原理,丝裂霉素C,3.1 日本微生物学家梅泽宾夫首先从轮枝链霉菌中提取到的抗肿瘤药物博来霉素，1972年确定了它的结构式，属于糖肽类抗生素,博来霉素,培罗霉素、平阳霉素（博来霉素A5）、博安霉素（博来霉素A6）为其重要的衍生物。 泰莱霉素，印度斯坦链异壁菌的发酵产物，第三代博来霉素,博来霉素,3.2 作用机制 这类抗肿瘤药物主要通过断裂DNA分子产生抗肿瘤作用 体内活性成分：博来霉素-金属-O2-复合物,博来霉素,放线菌素D：与DNA双链紧密结合，干扰DNA的复制与转录 烯二炔类抗生素卡利霉素等：经代谢后与DNA小沟作用，断裂DNA 链黑菌素：柔毛链霉菌的发酵产物
5、，氨基苯醌类抗生素，与金属离子络合形成复合物，断裂染色体、细胞毒性强,其他类别的抗肿瘤抗生素,多色霉素：与DNA大沟作用，与黄曲霉毒素类似 丙霉素A，棘霉素：与双柔红霉素作用机理类似 色霉素：先在Mg2+的作用下环化，再嵌入DNA富含GC的区域，形成色霉素-DNA复合物 云南霉素、力达霉素：国产抗肿瘤药物,其他类别的抗肿瘤抗生素,肿瘤细胞多药抗性（MDR） 哺乳动物细胞对一些特定的细胞毒产物具有耐药性，并且能发展成对在临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物的耐药性 5.1 MDR的证明： 交叉耐药性、药物转运、P-糖蛋白、MDR细胞表型,肿瘤细胞多药抗性的特征,5.2 MDR分子遗传学 基因
6、扩增细胞遗传学 具有MDR的细胞，能在电镜下观察到染色体异常区域，如甲氨蝶呤耐药小鼠细胞，表现为P-糖蛋白基因扩增的异常 P-糖蛋白基因家族 人体有两个P-糖蛋白基因家族MDR1和MDR2、这些基因的表达与MDR现象密切,肿瘤细胞多药抗性的特征,P糖蛋白的功能 药物流出泵模型 P糖蛋白由约1280个氨基酸，12个跨膜区域组成，具有ATP结合位点及ATP水解功能 能在ATP的驱动下，促进外排亲脂性化疗药物。,肿瘤细胞多药抗性的特征,P糖蛋白的组织表达 上皮组织中的的P糖蛋白有保护作用。 肾、结肠中的P糖蛋白则有促进外排作用。 妊娠额子宫中P糖蛋白表达量非常高 肿瘤细胞中的P糖蛋白与MDR现象有正
7、相关，但是关系更加复杂，可用体外细胞培养的方法研究（不同细胞机制不同） 非P糖蛋白介导的MDR 研究发现，小鼠DNA拓扑异构酶的突变也能引起MDR,肿瘤细胞多药抗性的特征,6.1改变肿瘤细胞的细胞膜通透性 针对细胞膜通透性的靶点ATP结合盒式蛋白，科学家研发了三类抗肿瘤药物 ATP结合盒式蛋白转运泵抑制剂，如专一性逆转MDR的哌啶类衍生物VX-710与抗肿瘤药物的联合用药 逆转MDR的单克隆抗体，如UIC2与环孢素A合用对抑制长春碱的外排，作用明显 通过基因药物，对MDR相关基因进行表达调控,抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略,6.2细胞代谢酶系统的改变与抗肿瘤药物的开发 谷胱甘肽过氧化物酶（GS
8、H-Px）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、谷胱甘肽还原酶（GSH）对抗肿瘤药物有灭活作用。科学家发现丁硫氨酸亚砜氨（BSO）能损耗谷胱甘肽还原酶（GSH），逆转抗肿瘤药物的耐药性,抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略,6.3靶酶量、活性或结构改变与抗肿瘤药物的开发 DNA拓扑异构酶是蒽环类抗肿瘤药物的靶点，该酶的改变或含量减少是MDR产生的重要原因，现可应用苯并苯非那宗衍生物作为DNA拓扑异构酶、的抑制剂，并在人源COR-L23细胞株中试验成功,抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略,6.4凋亡调节机制与抗肿瘤药物的开发 bcl-2、p53基因是抑制细胞凋亡的关键基因，其中bcl-2基因在14号染色体上，这些基因过度表达能延长肿瘤细胞的寿命。而针对细胞凋亡机制，反义寡核苷酸（As-ODN）治疗，尤其是针对bcl-2基因的治疗手段已经进入试验阶段。 6.5肿瘤营养与新药开发 肿瘤血管内皮细胞的生长为肿瘤的营养提供保障，是MDR的重要机制之一，可用血管生长抑制剂，如血管生成抑制因子-鳐血管生成抑制因子,抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略,6.6传递阻滞耐药机制与克服MDR的新药物传输系统（DDS）系统研究开发 药物进入肿瘤细胞的转运障碍机制很复杂，而最近采用的脂质体系统作为大分子药物的载体系统应用广泛，为克服MDR提供了新思路,抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略,谢谢！,
