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1、口服固体制剂的GMP检查,陕西省食品药品监督管理局药品不良反应监测中心 王力,2009-04,2,第一部分 关于GMP第二部分 检查条款的理解和掌握第三部分 案例讨论,2009-04,3,第一部分 关于GMP,2009-04,4,药品生产质量管理规范,2009-04,5,药品质量标准 【性状】 【鉴别】 【检查】 【含量测定】 【卫生学检查】,2009-04,6,质量标准不能反映的问题“齐二药”、“华源”、“华联”等。,2009-04,7,差错 污染,2009-04,8,空气净化,2009-04,9,周边环境对生产的影响,2009-04,10,人员净化 在外来空气这个污染源得以控制前提下，其余
2、污染源中，人是最大的污染源，下表为某公司对洁净室微粒来源的测试资料。,2009-04,11,工作服要能包盖全部头发、脚部。帽子无帽沿，右边向下延 伸部分，能盖住头发。 用鞋套代替工作鞋，底部用二层或三层布缝成鞋底。,2009-04,12,工作帽,工作鞋,2009-04,13,物料净化： 生产中使用的原辅料，包装材料及容器等进入洁净区前应有效地清除外表面沾染的微粒和微生物。为此，物料净化室应包括外包装清洁室，缓冲间。,2009-04,14,原料药,内包 外包,传递窗,原料药,2009-04,15,拆外包或外清洁,缓冲间,洁净区,2009-04,16,差 错,2009-04,17,技术标准 标准
3、管理标准 文件 操作标准 记录,2009-04,18,写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。,2009-04,19,人员培训人员培训管理文件培训计划培训的实施（记录）考试与考核,2009-04,20,验证空气净化系统验证工艺用水系统验证主要设备验证清洁方法验证生产工艺验证,2009-04,21,QA健全的组织机构合理的、正常的运行程序,2009-04,22,第二部分 检查条款的理解和掌握,2009-04,23,在认证检查工作中，不应受限于检查条款，要按照GMP原则去评判企业在生产和质量管理工作中的行为是否符合要求，如果不符合GMP的原则，在对照条款，指出缺陷项目。,2009-04,24,例
4、如：在一次跟踪检查中，发现企业在生产车间的中转间存放有许多不同的可利用物料，且不是近期要安排生产的，有些存放的时间超过一个月。,2009-04,25,文件对中间产品在车间存放的周期要求不合理，且未规定物料在生产车间的流转数量；（6501） 可利用物料在90天内使用缺乏稳定性考查的数据支持；（7510）,2009-04,26,*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。,2009-04,27,总公司下设有几个子公司，仅总公司有药品生产企业许可证，在企业组织机构图中，企业一级没有生产和质量管理部门，或子公司没有质量管理部门,企业负责生产和质量的负责人不能有效地履行职责。,
5、2009-04,28,0302应配备一定数量的与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责。,2009-04,29,部分人员承担的岗位太多，不能良好地履行各项职能。主管生产、质量的副总兼生产部或质量部经理。 不能确保每一班、每一车间都有QA在工作现场。,2009-04,30,*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。,2009-04,31,主管生产和质量管理的企业负责人许多检查员认为应分别设置,往往要求企业整改,这是没有必要的。规范强调的是部门一级
6、的负责人不得兼任。检查员主要受到7401条“受企业负责人直接领导”的误导。这里的企业负责人指的是企业一级的领导。,2009-04,32,*0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。,2009-04,33,化学、分析等专业的人员担任企业主管生产和质量负责人。 无相关资料证明其具有中药专业知识。（有中医药课程，如医学专业）,2009-04,34,*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。,2009-04,35,0601企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。,2009-04,36,060
7、3从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。,2009-04,37,培训的有效性差，操作人员不能将培训转化成实际操作。 人员培训管理文件未规定从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗。 有些企业对员工首先通过通用文件的培训既可上岗，然后是试用期的岗位培训。,2009-04,38,0605中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具有识别药材真伪、优劣的技能。,2009-04,39,*0606从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。,2009-04,40,不能完全相信当地药检部门的培训证书，某企业学舞蹈专
8、业的人员，在当地药品检验所学习一周既获得证书上岗。,2009-04,41,某企业QC主管为高中学历，虽然有多年的工作经验，但基本素质不高，移液管大部分破损却视而不见。,2009-04,42,0902同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。,2009-04,43,把房间设计成为人员、物料进出的通道。常见的是穿越岗位，如物流通道不畅，与物料进入缓冲间相连的直接是物料暂存间而不是物料通道。,2009-04,44,1001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。,2009-04,45,某企业防蝇灯在车间外面，检查员说不行；又挂到里面，另一个检查组来又说不行，企业里外各挂一个。,
9、2009-04,46,1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。,2009-04,47,部分排水、排气（汽）管道未密封，也未采取液封等装置。 在实际认证中这些问题不多，在飞行检查中，问题暴露的较多。甚至顶棚有锈斑。,2009-04,48,1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,2009-04,49,部分砖混结构的旧厂房将墙壁与地面的交界处改造成弧形，但重新出现了两个边角死角，更易造成尘粒的累积。 有些企业将顶棚与墙壁也作成弧形。,2009-04,50,*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库
10、，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。,2009-04,51,贵细药由企业自定。讨论 净药材的定义： 净药材是指拣选后的药材还是清洗后的药材。,2009-04,52,1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。,2009-04,53,附录中对百级洁净区的尘埃粒子数、和沉降菌的铺碟数与其他区域不同，企业往往忽视。,2009-04,54,*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。,2009-04,55, 对条款的理解要能够举一反三，如洁净区与非
11、洁净区相通可用该条。在飞行检查时发现某企业生产大容量注射剂，洗瓶间于万级洁净区之间的玻璃被打碎，用胶带粘贴。,2009-04,56,1602空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差。,2009-04,57,我国现行GMP规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10Pa。,2009-04,58,此规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为1mm，1mm水柱等于10Pa。专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1mm的一半
12、即O.5mm, O.5mm水柱为5Pa（ 1mm 汞柱为133 .322Pa ）,2009-04,59,在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为0.1英吋， 0.1英吋等于2.54mm。故规定洁净区与非洁净区的静压差为25.4Pa，相邻洁净室之间的静压差为12.7Pa。,2009-04,60,所选用的压差指示装置的量程偏大或者偏小，无法准确指示静压差。 压差指示装置安装位置不对，没有气流关系的位置也安装了压差指示装置。 静压差不符合规定。 有些静压差过高，说明回风有问题。,2009-04,61,1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好
13、的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。,2009-04,62,要达到密闭、通风这一要求，生产车间的安装应和洁净厂房一样，只是没有过滤器和温湿度控制。 讨论：大多数企业没有达到这样的条件，该如何掌握？,2009-04,63,1603空气洁净度级别相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。,2009-04,64,部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停止捕尘时，房间成为死角。 某企业沸腾干燥间无捕尘，检查组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生
14、产后吃饭都是苦的，现在好了。,2009-04,65,1901不同空气洁净度级别的洁净室(区) 之间的人员和物料出入应有防止交叉污染的措施。,2009-04,66,*1903洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理。,2009-04,67,缓冲设施的使用要正确 物料进入通过传递窗往往不能有效地防止污染。,2009-04,68,1603空气洁净度级别相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。,2009-04,69,部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停
15、止捕尘时，房间成为死角。 某企业沸腾干燥间无捕尘，检查组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生产后吃饭都是苦的，现在好了。,2009-04,70,*2701根据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置的称量室或备料室,空气洁净度要求应与生产要求一致,应有捕尘和防止交叉污染的措施。,2009-04,71,许多企业认为称量间不利用回风可以代替捕尘设施，有些有捕尘设施达但达不到不到效果。,2009-04,72,*1801洁净室(区)的水池、地漏不得对药品产生污染。,2009-04,73,常常发现有的企业洗衣间在洗衣时将地漏盖打开排水。企业称下面有回水弯。讨论：回水弯是否适用于洁净厂房
16、？,2009-04,74,2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开,2009-04,75,生产车间设置的中间产品检验室，往往与质量管理部门的实验室相混淆。有些企业是质量管理部门管理的，有些是生产车间管理的。生产车间的可以，质量管理部门的不行。,2009-04,76,3208设备所用的润滑剂、冷却剂等不的对药品或容器造成污染,2009-04,77,设备的传动部件密封良好，防止润滑油、冷却剂的泄漏对物料的污染。,用一伞状或碗状的装置，固定在搅拌轴上，防止润滑油通过机械密封装置泄漏到罐体内。,2009-04,78,3301与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。,2009-04,79,（1）在管道上用箭头表示流向，用中文标明管内物料名称。 注意应包括空气净化系统的新风管、送风管、回风管应标明管内物料名称、流向。,2009-04,80,（2）管道、设备涂色建议： 不锈钢、非金属
