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1、构建企业药品安全体系任重而道远,中国医药企业管理协会 王波 2011年3月3日星期四,目录 构建药品安全体系的必要性与紧迫性 控制药品安全方面常见问题与相关隐患 构建企业药品安全体系的相关建议 实施方案与应急措施,构建企业药品安全体系的必要性与紧迫性 企业风险管理分类与结构 构建安全体系的必要性 药品安全背景知识 药品安全事件案例 国家相关政策法规,企业风险管理结构,第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构,4,战略风险管理,PEST分析 政治、经济、社会、技术等 Porter分析 竞争者、新加入者、替代品、供应商、客户等 SWOT分析 优势、劣势、机会、威胁,第一章：构建安全体系的必
2、要性/风险管理分类与结构,5,First, Do right thing! Then, Do thing rightly!,业务风险分析,研发风险：技术、资金、人才风险 投资风险：投资项目、合作伙伴的风险 供应风险：原辅料质量、交货时间、价格、 汇率和供应商稳定性的风险 生产风险：产品质量、交货时间的风险 销售风险：市场、价格、招投标、营销策略 的风险 售后服务风险：客户满意度、不良反应、召 回风险,6,第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构,资源风险分析,人力资源风险：数量、素质风险 财务风险：现金流、利率、汇率等风险 资产风险：安全、效率风险 信息风险：竞争情报与内部信息可靠性、
3、及 时性风险,第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构,7,法务风险分析,前通用电气CEO说： 其实并不是GE的业务使我担心，而是有什麽人做了从法律上看是非常愚蠢的事而给公司的声誉带来的损害，甚至使公司毁于一旦 上海华联制药的药品生产资质的被吊销就是医药行业中最典型的教训！,第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构,8,构建企业药品安全体系的必要性,近年来我国药品安全问题（特别是恶性事件）频繁爆发，如黑龙江齐齐哈尔第二制药厂、安徽华源制药有限公司、上海华联制药有限公司、广东佰易等一些制药企业因出现严重的药物不良事件，导致患者生命受到危害，而主要责任人受到法律起诉，企业受到严厉查
4、处或取消药品生产许可，甚至倒闭 当前药品安全问题的影响因素相当复杂且涉及面广，与社会和医药产业内部矛盾的长期积累有密切关系，包括将药品价格与“看病贵”关联、政府不断压低药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等 药品安全已成为社会焦点问题，企业做为药品安全的第一责任人，其责任是不可推卸的,第一章：构建安全体系的必要性,9,预期目标与紧迫性,构建安全体系的预期目标 制定药品安全规范 制定药品安全审计程序 制定药品安全预警和报警程序 制定药品安全事故应对方案和程序 构建安全体系的紧迫性 国家监管部门面临严厉的问责制 已有的药品标准可能存在着诸多问题 企业原有的生产体系存在太多的管理漏洞 绝大部分企业均未建立
5、药物警戒体系 医药产业生存环境恶劣，企业面对安全往往措手不及，且为弱势群体！,10,第一章：构建安全体系的必要性,药品安全背景知识（1）,药品风险的来源： 自身风险：已知和未知的不良反应 人为风险：质量问题、不合理用药、用药差错、认知局限 影响这些风险的主要因素： 产品质量的稳定性和均一性 产品的风险/效益比 风险产生的原因： 上市前产品质量、临床前研究和临床研究的局限性，如：设计缺陷、范围窄、临床研究人数、受试者年龄、研究时间短等存在问题 生产过程质量管理的缺陷 上市后安全性研究和评价水平的局限性 合理用药管理的缺失、用药错误、药品推广问题 科学认知全面性的局限,11,第一章：构建安全体系的
6、必要性/相关知识,药品安全背景知识（2）,药品生命周期内的风险管理,12,第一章：构建安全体系的必要性/相关知识,药品安全背景知识（3）,药品风险管理的主要阶段： 上市前研究 依照药品质量、风险/效益评价标准进行相关数据的研究、收集和管理 依据：参考FDA上市前风险评估指南、我国药品注册法规及研究技术指导原则 上市后生产 药品质量管理 依据：GMP、 参考ICHQ9等 上市后销售 药物警戒管理 依据：采用药物流行病学原理作为药品不良反应监测的工具、参考FDA风险最小化执行方案的制定与应用指南、药物警戒规范与药物流行病学评估指南,13,第一章：构建安全体系的必要性/相关知识,药品安全背景知识（4
7、）,药品的检验不同于一般商品 一般电器、汽车和其他类别的商品可以进行逐件产品检验，每个合格产品都是检验出来的。药品不同点在于其检验是破坏性实验，检验过的产品不能药用。药品质量检验只能采用抽检，被抽验的样品代表一个批次的检验结果，并非每个产品都通过检验 药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量 国际公认：用抽取的少量样品代表一个批次的检验结果，其药品批次合格的报告只是统计学结论，这一结论不一定可靠 不能单纯通过检验报告判断药品是否安全，药品生产阶段的安全保障必须基于完善的药品生产质量保证体系（GMP） 现阶段我国实施GMP的水平还亟待提高，也就是说持有GMP证书并不代表产品就一定安全、有效 现阶段
8、产业政策的不协调和行业内恶性竞争惨烈，致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧,14,第一章：构建安全体系的必要性/相关知识,根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关测试报告可以看到： 注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及时很快就能导致患者死亡 现行国家药典规定检验20支合格就可放行！,15,第一章：构建安全体系的必要性/相关知识,药品安全背景知识（5）,药品质量差异是否是客观存在？,我国目前有近5000家药品生产企业，这些企业的药品存在质量差异是业界不争的共识 同样是GMP认证合格的企业所生产的药品质量是否应该是相同的呢？如果仅仅依
9、据GMP的理论，答案应该是肯定的。但是，我国目前由GMP认证合格的企业所生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步 药品质量的差异很大程度是因为药品质量体系的差异所造成的 那些通过我国监管机构GMP认证合格的企业是否存在管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的,16,第一章：构建安全体系的必要性/相关知识,摘自RDPAC的报告观点,典型案例1 欣弗事件,历史回放（1） 2006年7月27日，SFDA接到青海省局报告，西宁市部分患者在使用安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”后，出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门也分别报告了类似病例，最终导致全国十
10、余人死亡； 8月3日,卫生部连夜发出紧急通知，停用安徽华源生物药业有限公司生产的药品“欣弗”；8月4日，SFDA发出紧急通知，要求各省（区、市）对辖区内所有药品经营企业、医疗机构销售和使用的“欣弗”药品采取控制措施，6月以来华源共生产约370万瓶“欣弗”，主要销往全国各地 8月10日，SFDA公布调查结果： 未按照批准的工艺参数灭菌：降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量 生产记录不完整,17,第一章：构建安全体系的必要性/典型案例,典型案例1 欣弗事件,历史回放（2） 10月16日，SFDA宣布处理结果： 没收该企业违法所得，并处2倍罚款 责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿
11、，收回企业大容量注射剂药品GMP证书 撤销企业的“欣弗”药品的批准文号 由安徽省药监部门依法监督销毁召回的“欣弗”药品 11月1日，安徽华源总经理裘祖贻在家中自杀身亡； 随后几年安徽华源生物药业有限公司陷入了漫长的法律诉讼和经济补偿争议之中,18,第一章：构建安全体系的必要性/典型案例,典型案例1 欣弗事件,成因分析与事后反思 SFDA注册审批： 申报注册资料不真实，导致实际生产工艺与申报工艺不符的违法现象，缺乏现场工艺核查 产品研发过程不严谨，资料相互抄袭，明知生产工艺存在严重问题，由于是仿制药，所以只能“将错就错” 生产质量管理： 人员培训不到位，质量意识不强 车间24小时生产，没有清洁、
12、设备维护保养时间 产量与车间主任、工人的工资挂钩。造成生产操作随意性大，如加快灌装速度、降低灭菌温度、减少灭菌时间、增加灭菌柜的装载量 监控不到位，检验量不足，检验不到位 药物警戒： 生产企业在接报临床出现严重不良反应后，不但未积极应对，反而又发货30万瓶 青海省局若一开始仅对企业罚款，而不是及时通报全国,19,第一章：构建安全体系的必要性/典型案例,典型案例2 沙利度胺,历史回放： 1953年联邦德国药厂Chemie Grunenthal开始研究沙利度胺(反应停)对中枢神经系统的作用，研究中发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，能够显著抑制孕妇的妊娠反应 1957年10月反应停正式投放欧洲市场
13、，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐 1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿（海豹胎）的出生率明显上升 1961年全世界市场召回及禁止上市 1963年正式退市 据保守估计因服用反应停而导致畸形婴儿有8000人，出生前就已经因畸形死亡的婴儿约5000到7000人 德国公司Chemie Grunenthal为此支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭,20,第一章：构建安全体系的必要性/典型案例,典型案例2 沙利度胺,老药新用后续研究动态： 1965年以色列医生意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状 1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用 199
14、4年发现它有抗血管新生作用抗肿瘤作用 1998年美国联邦食品和药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售 2006年美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤 2003年我国SFDA也批准常州制药厂有限公司沙利度胺原料药和片剂的生产,21,第一章：立项目的与目标,典型案例2 沙利度胺,在美国沙利度胺引发的风险管理计划： 根据FDA、医疗机构和患者处得到的信息进行汇总、分析，制订一个限制性处方的计划：防止孕期服用 在所有药品标签上注明“所有处方医生、药师和已登记患者，在服用沙利度胺时必须严格遵循在STEPS中列出的所有项目”，药品包装上的警示应
15、清楚鲜明 将教育资料发至处方医师和注册药剂师处，确保所有患者都能从宣教材料和处方医师处得到安全用药的信息 患者在服药前应签订知情同意书，同时保证不将药品分给他人服用，女性患者还必须进行妊娠测试，此后定期复查（男女都应避孕） 企业主动进行患者调查，发现有任何胎儿致畸可能，及时告知FDA 处方量仅限28天，不能自动续方,22,第一章：立项目的与目标,国家相关法规与管理规定1,高度关注国家权威部门网站 SFDA官方网站： 上市前研究： 国家药品审评中心： 药品技术转让注册管理规定 中药品种保护指导原则（2009.2） 中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准（2008.6） 化学药品技术标准
16、等5个药品审评技术标准（2008.6） 药品注册现场核查管理规定（2008.5） 上市化学药品变更研究的技术指导原则（2008.5） 化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求（2008.1） 中药注册管理补充规定（2008.1） 中药、天然药物注射剂基本技术要求（2007.12） 吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则（2007.10）,23,第一章：构建安全体系的必要性/相关法规,国家相关法规与管理规定2,上市前研究： 药品注册管理办法（局令第28号）（2007.7） 中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则（2007.4） 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则（2006.12） 手性药物质量控制研究等4个技术指导原则（2006.12） 非处方药说明书规范细则（2006.10） 国家标准化学药品研究等6个技术指导原则（2006.8） 中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则（2006.6） 药品说明书和标签管理规定（局令第24号）（2006.3） 药物非临床研究质量管理规范（局令第2号）（2003.8） 药物临床试验质量管理规范（局
