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1、第 29 章 作用于血液及造血系统的药物 Drugs acting on the blood and the blood-forming organs 大连医科大学 李 淑 媛,目录,key concept,概 述,常 用 药 物,复 习 思 考 题,抗凝血药,抗血小板药,纤维蛋白溶解药,促凝血药,作用于造血系统的药物,血容量扩充药,基本概念,常用药物,右旋糖酐,基本概念,基本概念,基本概念,基本概念,常用药物,常用药物,常用药物,常用药物,血液是机体赖以生存最重要的物质之一。血液在血管内保持液态流动、血细胞数量和功能的稳定，以及血容量的维持是正常发挥血液生理功能的重要条件。血液流动性能或造血
2、功能的改变可导致多种疾病：若凝血亢进或纤溶能力不足可引发血管内凝血，并形成血栓栓塞性疾病，若凝血功能低下或纤溶亢进可引起出血性疾病；铁、铜、多种维生素及造血因子等造血必需物质的缺乏，将导致造血功能障碍而出现贫血；而各种原因引起大量失血造成的血容量降低，可导致休克，危及生命。,一些作用于血液及造血系统代表性药物的发现及治疗原则的建立，树立了治疗血液及造血器官疾病的里程碑：1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展；20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用；随着对血小板对血栓形成的深入认识，抗血小
3、板药物逐渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究。抗贫血药铁剂的应用始于16世纪；1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血；本世纪70年代，由于分子生物学技术的发展，基于基因工程的造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。,抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。 血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程，可通过内源性途径或外源性途径启动，进而引起一系列凝血因子依次激活，最终生成凝血酶进入共同途径，使可溶性的纤维
4、蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与凝血过程的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein, Pre-K）、激肽释放酶（kallikrein, Ka）、高分子激肽腺（high molecular weight kininogen, HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。,肝 素,作用与机制,体内过程,临床作用,不良反应,药物相互作用,同类药物,香豆素类,枸 橼 酸 钠,体内过程,不良反应,药物相互作用,作用与机制,临床作用,Heparin activates antithrombin III,which limits blood
5、 clotting by inactivating thrombin and other factors. Heparin must bind to both antithrombin and the factor being inactivated. It also inhibits platelet aggregation, possibly as a result of inhibiting thrombin. Heparin is used in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Heparin
6、has several side effects. These include haemorrhage hypersensitivity, and osteoporosis if used long term. Heparin should not be given to patients with thrombocytopenia,or peptic ulcers.,Heparin and LMWH(low molecular weight heparins),Heparin因最初得自肝脏，故名肝素,存在于哺乳动物的许多脏器中，但以肺和肠粘膜的含量最高。 药用heparin多自猪肠粘膜和猪、
7、牛肺脏中提得。它是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯。普通heparin的相对分子质量为(330) 103，平均相对分子质量约12 103 。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。,肝素（heparin）,1.抗凝作用 特点：迅速、强大，体内、体外均有效。 Heparin的生物活性主要取决于血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶（AT），它是2-球蛋白，为heparin的辅助因子（cofactor）。AT含有Arg-Ser（精氨酸-丝氨酸）肽活性部位，能与许多因子（凝血酶、因子a、a、a、 a、K a）及纤维蛋白溶酶发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，从而抑制这些
8、因子，发挥抗凝血作用。 高剂量的Heparin也抑制血小板聚集，这可能是抑制凝血酶后的继发性结果（凝血酶可促进血小板聚集）。,2.抗动脉粥样硬化作用 通过以下几方面实现： (1) 降血脂 Heparin能促进脂蛋白酶从组织释放到血浆中，进而水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白，降低血脂。 (2) 保护动脉内皮 Heparin尤其是低分子量组分与血管内皮有较高的亲和力，使血管内皮细胞负电荷增加，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞的功能。 (3) 抗平滑肌细胞增殖 较低浓度的Heparin就有此作用且与其抗凝活性无关。 3.抗炎作用 Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白
9、细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。,Heparin是高极性大分子物质，不易通过生物膜，故口服和直肠给药均无效。皮下注射血浆浓度低。肌内注射可发生局部血肿。临床多采用静脉给药的方式。静脉注射后，80%与血浆蛋白结合，均匀分布于血浆和白细胞。主要在肝脏经肝素酶代谢为低抗凝活性的尿肝素(uroheparin)，部分肝素经肾脏排泄，其余部分经网状内皮系统等清除。t1/2 12 h，可随剂量增加而延长。本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。,体内过程,1主要用于防治血栓栓塞性疾病：如静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。 2用于心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血
10、栓的防治：心肌梗死后用肝素可预防高危患者发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁性心肌梗死患者发生动脉栓塞。 3治疗早期弥散性血管内凝血（DIC）：如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起继发性出血。 4体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心血管手术等。,1出血 是heparin最常见的不良反应，发生率为5%10%。表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等。 防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间。如系heparin轻度过量，停药即可。如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼精蛋白（protamine s
11、ulphate, 一种强碱性蛋白质，可与heparin结合成稳定的复合物而使heparin失活）注射液急救，1.0mg 1.5mg的protamine sulphate可使100u的heparin失活，但每次剂量不可超过50mg。,不良反应,2血小板减少症 发生率5%6%，多发生于用药后14天，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即可恢复。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用heparin可引起脱发、骨质疏松和骨折等。 禁用于：heparin过敏者、出血倾向者、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活
12、动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。,Heparin与阿司匹林、非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐合用，可增加出血的危险； Heparin与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可导致胃肠道出血； Heparin与胰岛素或磺酰脲类合用可导致低血糖； Heparin与血管紧张素转化酶抑制药合用可能引起高血钾； 静脉同时应用heparin和硝酸甘油，可降低heparin活性； 与碱性药物同时应用，heparin失去抗凝活性。,药物相互作用,LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物，平均相对分子质量(12) 103 ，作为heparin中相对分子质量较低部分可由普通he
13、parin直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。 目前临床常用的LMWH制剂有： 依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin） 弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin） 洛莫肝素（lomoparin）等。,低相对分子质量肝素（low molecular weight heparins LMWH）,Coumarin block the reduction of vitamin K epoxide, which is necessary for its action as a co-factor in the synthesis of factor
14、s II,VII,IX and X. Coumarin are used in the prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, the prophylaxis of embolization in atrial fibrillation and rheumatic disease, and in patients with prosthtic heart valves. Haemorrhage is main side effect of Coumarin . Coumarin shou
15、ld not be given to patients with cerebral thrombosis , peripheral arterial occlusion, peptic ulcers, or hypertension, or to pregnant women.,Warfarin, dicoumarol, and acenocoumarol,华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 双香豆素（dicoumarol） 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。 均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。 仅体内有效,香豆素类药,本类药物是维生素K的拮抗
16、剂。肝脏合成凝血因子、的前体必须在氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基-羧化而活化上述的凝血因子。 本类药物能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变，从而使上述凝血因子的-羧化作用发生障碍，影响其活化，产生抗凝作用。,作用及机制 ,Warfarin和acenocoumarol吸收快而安全，dicoumarol的吸收因受食物的影响慢而不规则；三药的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2 为10 60 h，能通过胎盘屏障，dicoumarol和acenocoumarol也可见于母乳中。,体内过程,本药与heparin 相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。 优点是口服有效，作用时间较长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。 应用期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在253
