预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则[汇编]

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1、 1 附件 1 预防用疫苗临床试验不良事件分级标准 指导原则 一、前言 预防用疫苗 （以下简称疫苗） 是指为预防、 控制疾病的发生、 流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品，包括免疫规划疫苗 和非免疫规划疫苗。 疫苗临床试验应严格遵守中华人民共和国药品管理法 中 华人民共和国疫苗管理法，执行药品注册管理办法的相关规 定，按照药物临床试验质量管理规范 （GCP）、疫苗临床试验 技术指导原则和疫苗临床试验质量管理指导原则（试行） 等相关要求进行。 由于疫苗通常用于健康人群，多数为健康儿童 或婴幼儿， 一般情况下其各阶段临床试验选择健康受试者，因此 在疫苗的临床试验中， 对安全性方面的考虑和风险控制

2、的要求应 高于治疗性药物， 实行最严格的管理制度，坚持风险管理和全程 管控。 本指导原则为针对疫苗临床试验制定的不良事件分级标准， 旨在通过对不良事件与接种疫苗因果关系的合理分析和判定，科 学地监测和评估疫苗相关不良反应，最大程度地降低健康受试者 在临床试验中的风险以及疫苗使用者的风险。 本指导原则基于现行法规和行业标准体系以及当前认知水 平起草， 所采用的分级标准和依据，参考了境外监管机构发布的 1 / 18 2 同类指导原则和行业指南，并结合了我国的临床实践经验而制 定，将随着相关法规和标准的不断完善以及科学知识水平的提高 适时更新。 二、适用范围 本指导原则适用于对疫苗临床试验中发生的不

3、良事件严重 程度（即强度）进行分级评估。由于疫苗临床试验的受试者可能 为成人、青少年、儿童或婴幼儿，因此应依据不同年龄段人群生 理特点对试验中的临床症状、体征及实验室检测指标异常的严重 程度进行评估。 分级评估标准也可作为疫苗临床试验设计中规定 的紧急揭盲标准，以及是否暂停/终止临床的参考。同时，本指 导原则提供的统一不良事件分级标准也有助于同一临床试验或 不同临床试验间安全性数据的比较。 三、基本内容 本指导原则提供的疫苗临床试验不良事件的分级指标包括 两部分：第一部分为临床观察指标（即症状和体征， 包括接种部 位不良事件、生命体征、非接种部位不良事件）；第二部分为实 验室检测指标（血液生化

4、、血液常规、尿液常规等）。在进行临 床试验时，可根据疫苗特性、受试者人群特征和疾病危害程度， 从本指导原则的不良事件分级表中选择适宜的观察指标进行安 全性监测与评价。 本指导原则并未涵盖疫苗临床试验中所需观察的所有安全 性指标。对于新型疫苗可能需要基于疫苗临床前毒理研究的安全 性提示或类似产品的经验新增监测指标，对于新增指标的分级标 准应明确依据，并在临床试验方案中说明。 由于观察或检测方法的差异而导致临床试验采用的分级标 2 / 18 3 准与本指导原则分级标准不一致，需重新制定分级标准时，应提 供充分依据，并在临床试验方案中进行说明。 在本指导原则中纳入的儿童与婴幼儿观察指标有限，在具体

5、应用时可结合候选疫苗的安全性评估需求进行相应增补。 （一）不良事件分级表 在疫苗安全性研究的不良事件监测中，临床症状、 体征需与 相应的实验室检测指标共同考虑，一并进行全面的因果分析和评 价，以获得可靠的结论。 在临床试验实施中， 除参考以下表格列出的不良事件类型进 行记录和报告外，还应尽可能记录所关注的不良事件详细信息。 1. 临床观察指标（表13） 表 1. 接种部位（局部）不良事件分级表 症状 /体征1级2 级3 级4 级 疼痛、触痛 （可选择使用；对于无法自主表达疼痛的受试者采用触痛） 疼痛 不影响或轻微影 响肢体活动 影响肢体活动影响日常生活丧失基本自理能力，或住院 触痛 接触或触碰

6、后抗 拒、退缩 接触或触碰后哭闹， 但可以抚慰 持续哭闹无法抚慰需急诊或住院 硬结 *、肿胀 （可选择使用）* # 14 岁 直径 2.5 5 cm 或面积 6.25 25 cm 2 且不影响 直径 5 10 cm 或 面积 25 100 cm 2 或影响日常生活 直径 10 cm 或面积 100 cm 2 或溃烂或 继发感染或静脉炎 脓肿、剥脱性皮炎、真皮或 深层组织坏死 3 / 18 4 或轻微影响日常 生活 或无菌性脓肿或创 口引流或严重影响 日常生活 14 岁直径 2.5 cm 直径 2.5cm ， 且面积 接种肢的50% （解 剖学上接种部位所 在肢体， 如上臂或大 腿） 面积 接种

7、肢的 50%或溃烂或继发 感染或静脉炎或创 口引流 脓肿、剥脱性皮炎、真皮或 深层组织坏死 皮疹 *、红晕 （可选择使用）* # 14 岁 直径 2.5 5 cm 或面积 6.25 25 cm 2 且不影响 或轻微影响日常 生活 直径 5 10 cm 或 面积 25 100 cm 2 或影响日常生活 直径 10 cm 或面积 100 cm 2 或溃烂或 继发感染或静脉炎 或无菌性脓肿或创 口引流或严重影响 日常生活 脓肿、剥脱性皮炎、真皮或 深层组织坏死 14 岁直径 2.5 cm 直径 2.5cm且面积 接种肢的50% （指 解剖学意义上的接 种部位所在肢， 如上 臂或大腿） 面积 接种肢的

8、 50%或溃烂或继发 感染或静脉炎或创 口引流 脓肿、剥脱性皮炎、真皮或 深层组织坏死 4 / 18 5 其他 瘙痒接种部位瘙痒， 自 行或在处理后48h 内缓解 接种部位瘙痒， 在处 理后 48h 内未缓解 影响日常生活 NA 蜂窝组织炎 NA 需要进行非注射性 治疗（如口服抗细 菌、抗真菌、 抗病毒 类药物治疗） 需要进行静脉注射 治疗（如静脉抗细 菌、抗真菌、抗病 毒类药物治疗） 脓毒血症，或组织坏死等 注： *除直接测量直径来分级评价外，还应记录测量结果的进展变化。 * 应使用最大测量直径或面积。 #硬结和肿胀、疹和红的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果，选择分级更高的指标。 表

9、2. 生命体征分级表 体征1 级2 级3 级4 级 发热 * 腋温（ ） 14 岁37.338.0 38.038.5 38.5 39.5 39.5，持续超过3天 14 岁37.538.0 38.039.5 39.5 39.5，持续超过5天 心电图 PR 间隔延长或房室阻滞（可选择使用） 16 岁 PR 间隔 0.21 0.25 秒 PR 间隔 0.25 秒 或 2 度房室阻滞 型 2 度房室阻滞 型或室性间歇 3秒 完全房室阻滞 5 / 18 6 16 岁 1 度房室阻滞 （PR 间隔同 年龄、型别人群 正常值） 2 度房室阻滞 型 2 度房室阻滞 型或室性间歇 3秒 完全房室阻滞 体征1 级

10、2 级3 级4 级 心率 心动过速（次 /分钟）101 115 116130 130 心律失常需急诊或住院 心动过缓（次 /分钟）5054 4549 45 心律失常需急诊或住院 血压 高血压（ mmHg） 18 岁 收缩压：140 160 或舒张压： 90 100 收缩压： 160 180或舒张压： 100 110 收缩压： 180 或舒张压： 110 出现之前未诊断出的威胁 生命的并发症（如：恶性 高血压）或住院 18 岁 收缩压 120 152 或舒张压 80 95 收缩压 152 178 或舒张压 95 109 收缩压 178 或 舒张压 109 出现之前未诊断出的威胁 生命的并发症（如

11、：恶性 高血压）或住院 低血压（收缩压）（mmHg）85 89 80 85 80 休克或住院 呼吸频率（次 /分钟）1720 2125 25 需气管插管 注： *国内通常采用腋温，必要时换算为口温和肛温。通常，口温=腋温 +0.2； 肛温 =腋温（ 0.30.5 ）。当发生持续高热时应尽快明确高热病因。 表 3. 非接种部位（全身）不良事件分级表 6 / 18 7 器官系统症状/体征1 级2 级3 级4 级 胃肠系统 腹泻 轻微或一过性， 3 4 次/天，粪便性状 异常，或轻微腹泻 持续小于1 周 中度或持续性，57 次/天，粪便性状异 常，或腹泻1 周 7 次/天，粪便性 状异常，或出血性

12、腹泻，直立性低血 压，电解质失衡， 需静脉输液2L 低血压休克，需 住院治疗 便秘 * 需要粪便软化剂以 及饮食调整 需要通便药物 顽固便秘需手工疏 通或使用灌肠剂 中毒性巨结肠或肠梗 阻 吞咽困难吞咽时轻度不适饮食受限制 饮食、谈话非常受 限；不能进食固体 食物 不能进食液体食物； 需 要静脉营养 厌食 食欲下降，但不减 少食物摄入 食欲下降，食物摄入 减少，但体重未明显 降低 食欲下降，且体重 明显降低 需要措施干预 （如胃管喂食、 肠外营 养） 呕吐 12 次/24 小时且不 影响活动 35 次/24 小时或活 动受限 24 小时内 6 次或 需要静脉补液 由于低血压休克需要 住院或其他

13、途径营养 恶心 一过性（ 24 小时） 或间歇性且摄入食 物基本正常 持续的恶心导致食物 摄入减少 （2448 小 时） 持续的恶心导致几 乎无食物摄入（ 48 小时）或需要静 威胁生命 （如低血压休克） 7 / 18 8 脉补液 器官系统症状/体征1 级2 级3 级4 级 肌肉骨骼与结缔组织 肌肉痛 （非接种部位） 不影响日常活动稍影响日常活动 重度肌肉疼痛，严 重影响日常活动 急诊或住院 关节炎 轻度疼痛，伴随炎 症、红斑或关节肿 胀；但不妨碍功能 中度疼痛， 伴随炎症、 红斑或关节肿胀；妨 碍功能，但不影响日 常活动 重度疼痛，伴随炎 症、红斑或关节肿 胀；影响日常活动 永久性和 /或失

14、能性关 节损伤 关节痛 轻度疼痛，不妨碍 功能 中度疼痛；需要止痛 剂和 /或疼痛妨碍功 能，但不影响日常活 动 重度疼痛；需要止 痛剂和 /或疼痛影响 日常活动 失能性疼痛 神经系统 头痛 不影响日常活动， 无需治疗 一过性，轻微影响日 常活动，可能需治疗 或干预 严重影响日常活 动，需要治疗或干 预 顽固性，需急诊或住院 晕厥 接近晕厥，不丧失 意识（如：先兆晕 丧失意识，但不需进 行治疗 丧失意识，需进行 治疗或住院 NA 8 / 18 9 厥） 新发惊厥 18 岁NA NA 13 次惊厥 长时间和多次惊厥 （如：惊厥持续状态） 或难以控制 （如：顽固 性癫痫） 18 岁 惊厥持续时间5

15、 分钟，以及惊厥发 作后状态 24 小时 惊厥持续时间 5 20 分钟，以及惊厥 发作后状态24 小 时 惊厥持续时间20 分钟或惊厥发作后 状态 24 小时 长时间和多次惊厥 （如：惊厥持续状态） 或难以控制 （如：顽固 性癫痫） 呼吸系统 咳嗽一过性，无需治疗持续咳嗽，治疗有效 阵发咳嗽，治疗无 法控制 急诊或住院 急性支气管痉挛 一过性； 无需治疗； FEV1%为 70% 80% 需要治疗；支气管扩 张剂治疗恢复正常； FEV1%为 50% 70% 支气管扩张剂治疗 不能恢复正常； FEV1%为 25% 50%或肋间持续凹 陷 发绀； FEV1%25%； 或需要插管 呼吸困难运动中呼吸困

16、难正常活动呼吸困难休息时呼吸困难 呼吸困难，需吸氧治 疗，住院或辅助呼吸 9 / 18 10 器官系统症状/体征1 级2 级3 级4 级 皮肤及皮下组织 非接种部位瘙痒 （无皮肤损伤） 轻微痒，不影响或 轻微影响日常生活 瘙痒影响日常生活 瘙痒致无法进行日 常生活 NA 皮肤粘膜异常 红斑 /瘙痒 /颜色 改变 弥漫性皮疹 /斑丘疹 / 干燥 /脱屑 疱状 /渗出 /脱屑 /溃 疡 剥脱性皮炎累及粘膜， 或多型性红斑， 或疑似 Stevens-Johnsons综合 症 精神系统 失眠 * 轻度入睡困难，不 影响或轻微影响日 常生活 中度入睡困难，影响 日常生活 严重入睡困难，严 重影响日常生活， 需进行治疗或住院 NA 激惹或抑制 轻度激惹或轻度抑 制 易激惹或嗜睡 无法抚慰或反应低 下 NA 精神障碍 （包括焦虑、抑郁、 狂躁以及精神错乱） 应报告详细症状 轻微症状，无需就 诊或行为不影响或 轻微影响日常生活 有临床症状，需要就 诊或