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1、乙型肝炎病毒耐药及其管理,1,耐药的危害,耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施,导致疾病进一步进展,增加后续治疗的难度，提高长期医疗成本,2,背景,我国、亚太、欧洲和美国肝病学会先后对慢性乙型肝炎诊治指南或共识进行了更新，对NAs耐药的预防和管理提出了新的认识和建议,乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识 J. 中华实验和临床感染病杂志(电子版 )，2008, 2(1):90-98. 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识: 2009年更新 J. 中华实验和临床感染病杂志 (电子版) , 2009, 3(1):72-79.,乙型
2、肝炎病毒耐药专家共识 2008 2009 2012,中国病毒病杂志 中华传染病杂志 肝脏 临床肝胆病杂志 中华肝脏病杂志 中华实验和临床感染病杂志 (电子版) 中国肝脏病杂志 (电子版) Infection International (electronic edition),实用内科杂志 实用肝脏病杂志 传染病信息 中国预防医学杂志 中国病原生物学杂志,3,共识的主要内容,耐药的预防,耐药管理,耐药的评估,耐药的临床表现,多药耐药,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,核苷 (酸) 类似物耐药的相关定义,23,耐药突变与S基因突
3、变产生的影响,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,HBV DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重叠带来三方面影响,24,S基因的截短变异具有潜在的致癌性,Warner N，Lorcarnini S. The antiviral drug selected hepatitis B virus rtA181T/sW172* mutanbt has a dominant negative secretion defect and alters the typical profile of viral rebound J. Hepatology, 2008, 48(1):
4、88-98. Lai MW, Yeh CT. The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87 Lai MW, Huang SF, Hsu CW, et al. Identification of nonsense mutations in hepatitis B virus S gene in patients with hepatiocellullar carcinoma developed after lamivudine therapy J. Antivir
5、Ther, 2009, 14(2):249-261.,潜在致癌性，可能加速HCC的发展,25,耐药模式及交叉耐药,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV, LdT, ADV),双重模式(ADV, TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感 中度敏感 耐药 中度敏感/耐药,26,耐药的临床表现,依从性差和/或病毒耐药,病毒学突破,90%的患
6、者发生生化学突破,病毒学反弹，肝炎发作,肝脏功能失代偿、急性肝衰竭、甚至死亡,可检测到基因型耐药和表型耐药,挽救治疗,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,27,耐药的监测和耐药基因的检测,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,HBV DNA监测和随访,耐药基因相关检测方法,28,原发无应答的耐药管理,1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662,9,原发无应答 (primary non-respon
7、se) 在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月 (12周) 时，HBV DNA下降小于 1 log IU/ml1,29,低基因屏障药物部分应答的耐药管理,1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662.,9,部分病毒学应答(partial virological response) 指在依从性良好的情况下，治疗至6个月 (24周) 时，仍能检测到HBV DNA，但下降大于1 log IU/ml1,LAM、LdT治疗24周 部分应答者,ADV治疗48周 部分应答
8、者,检查患者依从性,加用ADV，或换用TDF,换用更强效的药物 (优先选择无交叉耐药者) 或加用另外1个无交叉耐药的NAs,联合治疗后，如不能迅速使HBV DNA降到不可测水平以下，发生耐药的风险仍然较大,低基因 屏障药物,30,高基因屏障药物部分应答的耐药管理,Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of nave patients with a partial virol
9、ogical response. Hepatology. 2011 Aug;54(2):443-51.,9,累计病毒学应答率 (%),0,24,48,72,96,120,144,0,20,40,60,80,100,周,HBeAg(+),HBeAg(),P0.001,HBeAg(+) HBeAg(),86 157,70 63,28 8,17 3,11 1,8 0,4 0,无应答患者:,随访患者数:,243,226,175,142,106,78,49,在48周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答,99%,90%,89%,53%,一项针对ETV治疗慢性乙型肝炎长期疗效的研究显示，
10、无论48周应答如何，绝大多数接受ETV治疗的患者都在后续治疗中达到病毒学应答,31,高基因屏障药物部分应答的耐药管理,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,9,ETV治疗48周时出现部分病毒学应答的处理尚存在争议，可根据患者的基线HBV DNA水平、治疗48周的HBV DNA水平和治疗期间的HBV DNA动态变化综合考虑,对于少数依从性良好，但病毒载量达到平台期的患者，优先考虑加用另外一种药物 (ADV或TDF),HBV DNA水平,治疗时间（周）,对于大多数HBV DNA持续下降者，可继续使用原药，随治疗时间延长，仍能获得病毒学应答，且耐药率很低,HBV DNA
11、水平,32,抗病毒耐药的挽救治疗,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,耐药导致病毒学突破的挽救治疗,虽然挽救治疗可较好抑制耐药株的复制，但也有增加多药耐药的风险。 在初始治疗药物选择时，应尽量选择高效、低耐药的NAs,33,多药耐药的管理,Locarnini S. Primary resistance, multidrug resistance and cross- resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure J. Hepatol Int, 2008, 2(2):147-151
12、.,一旦发生多药耐药，治疗将十分棘手 因此，耐药管理的关键在于预防 初始治疗选择高效、低耐药的NAs对预防耐药至关重要,联合使用NAs治疗，优先选择ETV联合TDF（中国尚未上市）,多药耐药的治疗,多药耐药 (multidrug resistance) 不同的耐药突变共存于同一病毒株，使该毒株至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药 1,34,预防耐药 熟悉患者既往治疗史，加强患者依从性,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,仔细了解患者既往治疗史,加强患者对疾病的认识和依从性教育 重视对依从性差并具有耐药高风险患者的治疗和管理策略,35,预防耐药 强调初始
13、治疗的选择,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,初始选用强效、低耐药药物单药长期治疗,不推荐初始联合治疗作为一线治疗,目前对于中、低效NAs初始联合治疗是否优于单个高效低耐药物治疗，尚无充分的循证医学证据证实 目前初始联合治疗在欧洲和美国肝病学会制订的慢性乙型肝炎诊治指南中，不推荐作为一线治疗方案,36,预防耐药 避免低耐药基因屏障药物单药序贯,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,低耐药基因屏障药物单药序贯治疗的弊端,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者 (如ALT正常、高病毒载量、HBeAg阳性的免疫耐受期患者)，应当避
14、免使用NAs治疗,严格掌握治疗适应证,37,预防耐药 加强耐药预防和管理教育,庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理,加强医务人员继续教育，提高对耐药重要性的认识程度,加强学术界、政府部门及医药企业之间的良性互动,最大限度避免耐药不良后果,加强临床医生继续教育,对耐药认识不足，治疗不规范现象,38,总结,低耐药基因屏障药物的使用和患者依从性差不断促使耐药的发生 rt181位点突变是LAM、ADV、LdT的共享模式，导致的S基因突变与HCC发生相关。rtA181V/T变异株仅对ETV仍可保持原有敏感性,对于低基因屏障药物，适用24周“路线图概念”，但存在局限性 对于高基因屏障药物，无论48周应答如何，绝大多数接受ETV治疗的患者都在后续治疗中达到病毒学应答,耐药是慢性乙肝临床治疗需要关注的重要问题,耐药管理重在预防,39,谢谢！,40,41,
