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1、1,希舒美初始经验治疗儿童社区获得性呼吸道感染的基本抗菌药物,医学信息沟通专员 陈良钦 13570424845,2,希舒美在儿童细菌性呼吸道感染治疗中的地位 阿奇霉素（希舒美）与传统抗生素以及仿制品的差异,3,希舒美在儿童细菌性呼吸道感染治疗中的地位 阿奇霉素（希舒美）与传统抗生素以及仿制品的差异,4,抗生素应用的主要依据病原学,儿童呼吸道感染的常见病原 细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌 非典型菌：肺炎支原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体 病毒：呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、流感病毒、副流感病毒 其它：结核分枝杆菌等,儿童上呼吸道感染常见病原体,1. Am Fam Physician
2、2007;76:1650-8, 1659-60 2. Noboru，J Infect Chemother (2008) 14:180187 3 ARCH PEDIATR ADOLESC MED/VOL 152, MAR 1998,4 Pediatrics. 2001;108(3):798-808 5 Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-139 6 Pediatrics 2006;117;1871-1878,儿童CAP的病原体,中华儿科杂志,2007,45(2)：83-90，223-230.,CAP病原谱,2003.12-2004.11我国CAP患者病原体检测结果1,N
3、=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,阳性率(%),一项自2003年2004年我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测结果。其中610例同时进行了细菌与非典型病原体检测,希舒美,非典型 病原体,首选,9,阿奇霉素对细菌同样有效,革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组B-溶血性链球菌）、其他链球菌属等 革兰阴性需氧菌-流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、 志贺菌属 等 厌氧菌-脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌等,肺炎链球菌的体外耐药问题突
4、出,体外耐药现状（大环内酯类） 美国: 35.8 巴西: 36.7%； 亚洲: 59.3%， 中国: 75.6%,Liping Pan, Modern medical journal. 2008 36（5）,78位轻中度CAP患者接受治疗，49位患者（83%）获得良好临床疗效，78.3%的患者微生物学疗效好。 肺炎链球菌对阿奇霉素耐药率85.7%（12/14），基因 ermB 的检出率达50%（7/14）。而阿奇霉素治疗临床有效率达到78.6%（ 11/14 ），微生物学有效率达到了64.3%（9/14）； 阿奇霉素具有良好的耐受性；6 位患者（7.7%）报告有不良反应事件，主要为胃肠道反应,
5、Inter Med 48: 527-535, 2009,阿奇霉素治疗CAP患者的疗效 （包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）,阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌感染,共有7例患者分离出的肺炎链球菌高度耐药病原菌高度耐药（MICs256g/mL且携带ermB基因），其中6位获得良好临床疗效,结论 大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇霉素对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的 CAP 临床是有效的。,Inter Med 48: 527-535, 2009,阿奇霉素治疗CAP患者的疗效 （包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）,14,希舒美独特的转运机制，确保感染组织中高浓度,在感染部位释放出希舒美,希舒美在吞
6、噬细胞中浓集,吞噬细胞携带希舒美并 向感染部位运送.,Schentag JJ, Ballow CH.Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S,细胞内外药物浓度比较,给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较,多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,1小时抗生素的摄取率C:E,(N=6) Valu
7、es are means standard deviations,希舒美每天500 mg /天，连续 3 天 志愿者,Day 3,Day 5,Day 6,Day 7,Day 14,浓度 (mg/L),3,6,8,12,24,48,96,120,288 h after last dose,72,多形核白细胞,单核细胞,红血球,血清,A. Wildfeuer et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:75-79,希舒美在血液中各细胞中的浓度,希舒美的释放因感染的存在而增加,0,20,40,60,80,100,1.5小时后 希舒美释放的百分比,无感染,金
8、黄色葡萄球菌感染,23%,82%,The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A),18,25 20 15 10 5 1.5 1.0 0.5 0.1 0.05 0,12 24 48 72 96,小时,MIC mg/L 金黄色葡萄球菌 1.56 流感嗜血杆菌 0.78 嗜肺军团菌 0.5 化脓性链球菌 0.1 肺炎衣原体 0.12 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉菌 0.03 肺炎支原体 0.01,阿奇霉素浓度（mg/L）,肺泡巨噬细胞 支气管粘膜 痰液 血清,希舒美在肺部各组织中高，持续时间长达96小时，且高于主要致病菌MIC值,Schen
9、tag JJ, et al. Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度,希舒美在中耳液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,Adapted from: Pukander J et al. J Antimicrob Chemother. 1996;37(suppl C):53-61. Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg
10、/L 金黄色葡萄球菌 1.56 流感嗜血杆菌 0.78 嗜肺军团菌 0.5 肺炎衣原体 0.12 化脓性链球菌 0.1 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉菌 0.03 肺炎支原体 0.01,10 8 6 4 2 1.5 1.0 0.5 0.1 0.05 0,0 4 24 48,第一次给药后时间（小时）,中耳渗液药物浓度（mg/L）,9.43,8.61,希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎儿童（n=5）,希舒美在鼻窦液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,希舒美500mg 第1天，250mg 第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）,Karma P, et al Eur J
11、Clin Microbiol Infect Dis. 1991; 10(10): 856-9 Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg/L 金黄色葡萄球菌 1.56 流感嗜血杆菌 0.78 嗜肺军团菌 0.5 肺炎衣原体 0.12 化脓性链球菌 0.1 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉菌 0.03 肺炎支原体 0.01,2.5 2 1.5 1.0 0.5 0.1 0.05 0,药物浓度（mg/ml,首次给药后24小时,末次给药后24小时,1.3,0,2.33,希舒美在扁桃体组织中浓度高，确保发挥高效抗菌活性,Blandizzi C,
12、 et al Antimicrob Agents Chemother. 2002 May;46(5):1594-6 Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,MIC mg/L 金黄色葡萄球菌 1.56 流感嗜血杆菌 0.78 嗜肺军团菌 0.5 肺炎衣原体 0.12 化脓性链球菌 0.1 肺炎链球菌 0.05 卡他莫拉菌 0.03 肺炎支原体 0.01,25 20 15 10 5 1.5 1.0 0.5 0.1 0.05 0,12.1mg/kg,4.6mg/kg,希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）,末次给药后时间（天）,0 2 4 6 8 10
13、,希舒美10mg/kg,每天一次，连服三天,MAC-MIC测定在耐药标准、方法和结果解释上存在不足，不能片面地理解；MAC耐药客观存在，但可能不像药敏表型测定所显示的那样高；肺泡衬液或细胞内浓度较用于评价体外是否敏感的血清浓度更重要。,阿奇霉素PK/PD特点 解释体外耐药但临床有效,23,希舒美对其它细菌？,儿童呼吸道感染的主要病菌-流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对阿奇霉素仍保持高度敏感！,流感嗜血杆菌成为儿童急性中耳炎的主要病原体,在美国，随着肺炎链球菌疫苗的注射使用，肺炎链球菌感染的流行开始下降，导致流感嗜血杆菌成为AOM的主要病原体1,1995-2003年美国AOM病原体及致病频率的改变,使用
14、疫苗前,使用疫苗后 大剂量阿莫西林,Casey JR 23:824-828,临床儿科杂志，2010，（2）：131,阿奇霉素对流感嗜血杆菌仍保持高度敏感,阿奇霉素对流感嗜血杆菌仍保持高度敏感,中国抗生素杂志，2008，（11）：701,实用临床儿科杂志，208，23（4）：257,阿奇霉素对卡他莫拉菌仍保持敏感,28,流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题,不定型流感嗜血杆菌（NTHI）进入细胞内，成为胞内菌，导致持续感染与难治性感染 不定型流感嗜血杆菌形成生物被膜，影响疗效,阿奇霉素解决流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题,体外实验研究提示： 青霉素和头孢菌素（呼吸系统感染常用药物）对胞内细菌，如A组链球
15、菌，作用有限1 阿奇霉素吞噬细胞性渗透和进入其他细胞的能力较其他药物更强，因此阿奇霉素能够显著杀灭胞内链球菌2 日本的一项体外研究显示： 阿奇霉素对细胞内非分型流感嗜血杆菌也有较强的抗菌活性，对人类表皮细胞内非分型流感嗜血杆菌的清除率达到100% 3,1. Kaplan EL, et al. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:1398406 2. Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation.,30,阿奇霉素解决流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题,阿奇霉素可有效清除细胞内不定型流感嗜血杆菌，控制持续感染与难治性感染 阿奇霉素可抑制不定型流感嗜血杆菌形成生物被膜并清除生物被膜,31,阿奇霉素（希舒美）治疗急性上呼吸道感染临床荟萃分析急性中耳炎,Rodiguez 19961,Khurana 19962,Arguedas 19973,Mohs 19
