枸橼酸西地那非片剂说明书(最新编写）-修订编选

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1、枸橼酸西地那非片剂说明书-辉瑞制药有限公司 【药品名称】 枸橼酸西地那非片 【英文或拉丁名】 Sildenafil Citrate Tablets 【商品名】 万艾可 【主要成分】 枸橼酸西地那非 【化学名】 1-4-乙氧基-3-（6， 7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氢-吡唑并 4,3d嘧啶-5- 基）苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐 【结构式及分子式、分子量】 结构式名:枸橼酸西地那非 分子式:C22H30N6O4SC6H8O7 分子量:666.70 【性状】 本品为蓝色菱形薄膜衣片。 【药理毒理】 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟 苷（cGM

2、P）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。 作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮 （NO） 的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松 弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵 体内分解 cGMP 的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性 刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5 可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛 平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。 体外实验显示西地那非对 PDE5 具有选择性。 它对 P

3、DE5 的作用远较对其他已 知的磷酸二酯酶强（是对 PDE1 作用的 80 多倍、对 PDE2 或 PDE4 作用的 1000 多 倍）。西地那非对 PDE5 的选择性大约为对 PDE3 的 4000 倍，由于后者与心肌收 缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对 PDE5 的作用约是对 PDE6 作用的 10 倍。PDE6 是存在于视网膜中的一种酶。西地那非对 PDE6 的选择性相 对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。 除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低 浓度的 PDE5 存在。西地那非对这些组织中 PDE5 的抑制，可能是其增强一氧化

4、氮 的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张 外周动静脉（体内实验）的基础。 药效学 西地那非对勃起反应的作用:对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的 8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现:服用 西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约 60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和 血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至 4 小 时，但反应较 2 小时时弱。 西地那非对血压的影响:健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 毫克，导致 卧位血压下降（平

5、均最大降幅 8.4/5.5 毫米汞柱）。服药后 12 小时血压下降 最明显，服药后 8 小时则与安慰剂组无差别。25 毫克、50 毫克或 100 毫克西地 那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝 酸酯类药物的患者这种作用更大（见禁忌症）。 图 1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值 图片:22861.BMP 西地那非对心脏参数的影响:正常男性志愿者单剂口服本品至 100 毫克，未 发生有临床意义的心电图改变。 相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放 性、 非对照前期试验中， 8 位稳定性缺血性心脏病患者在 Swan-Ganz 导管监

6、测下， 分 4 次静脉注射了总量为 40 毫克的西地那非。 该试验结果见表 1。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降 了 7%和 10%。 静息右心房压、 肺动脉压、 肺动脉楔压和心输出量分别平均下降 28%、 28%、20%和 7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服 100 毫克西地那非的平均峰值血药浓度高 25 倍，但上述患者运动时的血流动 力学应答仍存在。 西地那非对视觉的影响:单剂口服 100 毫克和 200 毫克药物后，经 Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与 剂量相关；峰效应时间接近血药浓度

7、峰值时间。这一现象与该药物对 PDE6 的抑 制作用一致。PDE6 参与视网膜中的光传导。研究表明，服用 2 倍于最大推荐剂 量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。 【吸收、分布、消除】 本品口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为 40。其药代动力学参数在推荐剂 量范围内与剂量成比例。 消除以肝脏代谢为主 （细胞色素P450同功酶3A4途径）， 生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素 P450 同功酶 3A4 （CYP4503A4 ） 的强效抑制剂 （如红霉素、 酮康唑、 伊曲康唑） 以及细胞色素 P450 （CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那

8、非合用时，可能会导致西地那 非血浆水平升高 （见用法与用量）。 西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。 健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 毫克后，平均血药浓度如图 2: 图 2 健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度 吸收和分布:本品吸收迅速。 空腹状态下口服30至120分钟 （中位值60分钟） 后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间 （Tmax）平均延迟 60 分钟，Cmax 平均下降 29。西地那非的平均稳态分布容积 （Vss） 为 105 升， 说明其在组织中有分布。 西地那非及其主要循环代谢产物 （N 去甲基化物）均有大约 96与血浆蛋白

9、结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。 据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西 地那非的量不足服药剂量的 0.001。 代谢和排泄:西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4（主要途 径） 和细胞色素 P4502C9（次要途径） 清除。 主要循环代谢产物是西地那非的 N 去甲基化物， 后者将被进一步的代谢。 N去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE5 的作用强度约为西地那非的 50。此代谢产物 的血浆浓度约为西地那非的 40，故西地那非的药理作用大约有 20来自于其 代谢产物。 口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的

10、形式从粪便中排泄（约为口 服剂量的 80），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13）。通过人群药 代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。 特殊人群的药代动力学 老年人:健康老年志愿者（65 岁）的西地那非清除率降低，游离血药浓度 比年轻健康志愿者（1845 岁）约高 40。 肾功能不全:有轻度（肌酐清除率5080 毫升/分）和中度（肌酐清除率 3049 毫升/分）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 毫克的药代动 力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率30 毫升/分）的志愿受试者，西地那 非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC） 和 C

11、max 几乎加倍。 肝功能不全:肝硬变（ChildPugh 分级 A 级和 B 级）志愿受试者的西地那 非清除率降低， 与同年龄组无肝损害的志愿者相比， AUC 和 Cmax 分别增高 84和 47。 因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非 水平升高。这类患者的起始剂量以 25 毫克为宜（见用法与用量）。 【适应症】 西地那非适用于治疗勃起功能障碍。 【用法与用量】 对大多数患者，推荐剂量为 50 毫克，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活 动前 0.54 小时内的任何时候服用均可。 基于药效和耐受性， 剂量可增加至 100 毫克（最大推荐剂量）或降低至 2

12、5 毫克。每日最多服用 1 次。 下列因素与血浆西地那非水平 （AUC） 增加有关 ： 年龄 65 岁以上 （增加 40）、 肝脏受损（如肝硬化，增加 80）、重度肾损害（肌酐清除率2，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是： 呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。 在固定剂量试验中，消化不良（17）和视觉异常（11）在 100 毫克剂量 组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频 度增加。 以下为对照临床试验中，发生率150M)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为 1M, 故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验 ： 高血压患者同时服用

13、西地那非 （100 毫克） 和氨氯地平 5 毫克或 10 毫克，仰卧位收缩压平均进一步降低 8mmHg，舒张压平均进一步降低 7mmHg。 未发现经 CYP4502C9 代谢的甲苯磺丁脲（250 毫克）和华法林（40 毫克）与 西地那非有明显的相互作用。 西地那非（50 毫克）不增加阿司匹林（150 毫克）所致的出血时间延长。 健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为 0.08时，西地那非（50 毫克）不增 强酒精的降压作用。 一项健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100 毫克）不影响 HIV 蛋白酶 抑制剂 saquinavir 和 ritonavir 稳态时的药代动力学，后两者都是 CYP450

14、3A4 的底物。 致癌性，致突变性和对生殖力的影响 雄性和雌性大鼠服用西地那非 24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西 地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推 荐剂量（MRHD）100 毫克时这一指标的 29 倍和 42 倍时，未见致癌性。小鼠服用 西地那非 1821 个月，当剂量高达 10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD）， 即按 mg/m2 计算约为 MRHD 的 0.6 倍时，未见致癌性。 西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实 验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。 雌性大鼠服用 36 天、雄性大

15、鼠服用 102 天，高达 60mg/kg 体重/天的西地那 非（该剂量所达到的 AUC 值为人类男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。 健康志愿者单剂口服西地那非 100 毫克后，精子的活动力和形态未受影响。 妊娠妇女，哺乳母亲和儿童使用： 西地那非不适用于新生儿、儿童或妇女。 致畸性、胚胎毒性、围产期毒性和产后毒性： 在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达 200mg/kg 体重/天西地那非， 未见致畸 性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按 mg/m2 计算，分别相当于一名 50 公 斤受试者 MRHD 的 20 倍和 40 倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，安全剂量 （NOAE）为

16、30 mg/kg 体重/天，服药 36 天。非妊娠大鼠在这一剂量下的 AUC 约 为人类 AUC 的 20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。 老年人使用： 健康老年志愿者（65 岁）的西地那非清除率降低（见吸收、分布、消除 ： 特殊人群的药代动力学）。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的 发生，故起始剂量以 25 毫克为宜（见用法与用量）。 药物过量 健康志愿者单次剂量至 800 毫克， 不良事件与低剂量时相似， 但发生率增加。 当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白 结合率高，且不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。 【规格】 (1)25mg；(2)50mg；(3)0.1g。 【包装】 铝塑包装。 【贮藏】 需在 30(C（86(F）以下贮藏。 【有效期】 暂定两年。 【生产单位】 辉瑞制药有限公司（中国大连）。