抗栓抗凝基础培训PPT课件

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1、.,1,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,.,2,概要,心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理 心血管血栓栓塞性疾病- 动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征 常用抗栓溶栓药物作用机制,.,3,心血管系统解剖生理基础,.,4,.,5,.,6,冠脉循环:心脏-泵血动力器官 本身营养和能量来源 -冠状动脉:起于主动脉根部，分左右两支行于心脏表面，从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网 -冠状静脉伴行冠状动脉收集静脉血，经冠状静脉窦回流右心房,冠 脉 循 环,.,7,冠 脉 循 环,冠脉供血特点 1 心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供 2 心肌毛细血管密度高，约为2500根/mm2，

2、每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换 3 冠脉之间有丰富吻合支、侧支 冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的5%，确保心脏有足够的营养,.,8,左主干,左回旋支,左前降支,右冠脉,.,9,.,10,生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis 292:1875-1882,ADP-受体拮抗剂 抵克利得 氯吡格雷,血栓素 A2 抑制剂剂 阿司匹林,糖蛋白(GP) IIb/IIIa受体抑制剂 阿昔单抗 埃替巴肽 替罗非班,ADP对 血小板聚集的放大作用,.,51,COX (环氧化酶) ADP (5二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/

3、llla 纤维蛋白原受体,活化,ASA,氯吡格雷和阿司匹林的协同作用,Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,52,氯吡格雷（波立维）的药理学1,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速的肝脏代谢 半衰期: 8小时，但对于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才结束（血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次，2小时即起效，但3天后才能达到治疗的平台期（4060%的抑制率） 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,1. Jarvis

4、B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,53,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量（维持量）,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制 %,血小板聚集,噻氯匹定,54,负荷量氯吡格雷在3小时内提供快速和全部的抗血小板效果1,1. Data on file, Sanofi-Sy

5、nthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (小时),平均抑制 (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002,(n = 20/组),*,*,*,*,*,健康志愿者,55,氯吡格雷（波立维）用量、用法小结,75mg起效迅速，但需3天才能达到4060%的抑制作用 负荷剂量300 mg 能快速起作用，3小时内提供全部的抗血小板效果 过往所有应用于ACS的大型循证医学证据首剂均采用300mg的负荷量 不论是否行PCI，ACS患者首次

6、开始服用波立维， 均应给予至少300mg的负荷剂量，继之75mg维持量1 近年来正在研究更高剂量 （600、900mg）的首剂负荷量的益处与风险,1. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502.,.,56,双嘧达莫（潘生丁）Dipyridamole,抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板cAMP，降低血小板内Ca2+ ，抑制血小板聚集 抑制腺苷再摄取，增强血浆腺苷含量与活性，增加血小板cAMP，抑制血小板聚集 抑制腺苷再摄取，扩张冠脉 50-75mg, tid, po, 饭前 应用：人工心瓣膜，PAD，TIA, IS

7、,.,57,血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂,.,58,抗栓治疗 Antithrombosis,抗凝药物,59,IIa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa （凝血酶原激酶） VVa Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3 磷脂 凝血酶原(II因子) 凝血酶(IIa因子) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,PKa PK,XIIXIIa HMWK,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,参加因子：,所需时间：,X

8、 Xa,（凝血旁路）,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3、磷脂,38min,.,60,1间接凝血酶抑制剂 肝素、低分子肝素、类肝素 2直接凝血酶抑制剂 水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen） 合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等 3 维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂 主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC),抗凝药物分类,.,61,肝素抗凝的作用机理及应用:,关键的凝血因子： II 凝血酶原 II a 凝血酶 III 组织凝血激酶，组织因子 X Stuart- Prower 因子

9、 Xa 凝血酶原激酶,62,肝素的作用机制,与AT （抗凝血酶III）结合成 肝素- AT 复合物 复合物可催化灭活凝血因子 IIa、Xa、Ixa和 XIIa， IIa 和Xa最易受抑制 与血小板结合，抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关,Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 200

10、1;119(1 suppl):64S94S.,63,凝血级联反应,VII,VIIa,IIa,II,PL Ca+ V,Xa,XII,VIIIa IXa,AT III,AT III,XIa,.,64,两条凝血途径的交汇点或者共同通路 因子Xa作用：对凝血瀑布诱导和放大 反馈激活因子、 一个分子的因子Xa产生 1800个凝血酶分子,因子Xa是核心因子,65,普通肝素,局限性： -药代动力学 -生理特性 -抗凝作用,66,药代动力学特性 (1),生物利用度 皮下注射吸收 半衰期 排除,普通肝素,低 : 25-30 % 慢 短 (IV 或 SC) : - 1 小时 混合：内皮和肾脏 剂量依赖性,(1)

11、SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993,注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用； 同时清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系,67,普通肝素,药代动力学的局限性 注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用； 清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，强度与持续时间不与给药剂量成正比； 在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性。,Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy

12、SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S.,68,普通肝素,生理特性局限性 - 结合于血小板，影响其功能 导致出血副作用,69,普通肝素,抗凝局限性 -抗 Xa:IIa 活性比值 1：1 抗凝作用的同时增加出血副作用,70,肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同,低分子肝素 以及超低分子肝素,使凝血因子IIa失

13、活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,低分子肝素少于18个糖单位，对凝血因子IIa的作用较小,但可使Xa失活的活性更强，如依诺肝素的抗Xa/抗IIa比=34:1,普通肝素都有18个以上的糖单位，形成的肝素- AT 复合物对 IIa和Xa具有同等灭活作用（1：1）,71,Xa，IIa因子的比例的意义：,对Xa因子的灭活越强，产生的抗凝作用越强； 对IIa因子的灭活，将抑制正常的出血止血过程，引起出血的副作用。,抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越强， 同时出血副作用发生率也相对更低 。,72,普通肝素的局限性:,高度变化的剂量-响应，无法预测的抗凝血效果（由于与血浆蛋白的结合和通

14、过网状内皮系统来清除），生物利用度差 。 与血小板结合抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关 肝素导致的血小板减少症 需 aPTT 监测 疗效反跳？停药后(血栓形成过程的恢复或加剧）缺血事件增加 抗Xa : 抗 II a = 1:1 易导致非病变部位的出血,74,发展低分子量肝素 (LMWH)的目的：,保持最大限度的抗因子 X 作用 最大限度的抗凝作用 具有最小的抗凝血酶 (II a) 作用 最小出血危险性,低分子量肝素 (LMWH),低分子肝素的不同,平均分子量 抗Xa : 抗 II a 比值 药代动力学、药效学特性 循证医学（略） 适应症及指南的观点,少于18个糖单位不能灭火因子IIa,临床

15、常用的几种低分子肝素,来自FDA的最新消息(2007年5月18日）：,FDA批准克赛可用于大多数类型的严重心脏病,克赛 是在美国批准的适应症最多的低分子肝素,FDA的批准基于里程碑的研究ExTRACT-TIMI 25的研究结果 在接受溶栓及内科治疗的急性STEMI患者中，证明克赛可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率，疗效显著优于普通肝素，而出血的风险相当 “在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，该药治疗谱贯穿了包括不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心梗（UA/NSTEMI）以及ST段抬高性心梗（STEMI）在内的所有急性冠脉综合征,ExTRACT-TIMI 25 研究的首席研究员、哈佛大学医学院 (Harvard Medical School) 医学教授、 布莱根妇女医院 (Brigham and Womens Hospit