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1、,急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景,北京大学第三医院 樊东升 北京 2008. 11. 27,国内7城市和21省农村神经病流行病调查结果显示：,中国脑血管病防治指南,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,中国脑血管病防治指南,每年新发脑卒中200万人，死于脑血管疾病150万人。 全国每年用于治疗脑血管的费用100亿元以上，加上间接经济损失超过200亿元。,美国每年用于治疗脑血管的直接费用28亿美元。,脑卒中病人,TIME is BRAIN,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,# P0.01,卒中的急性期治疗,
2、临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,# P0.05,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,( rtPA ) 重组 组织型 纤溶酶原 激活剂,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,临床试验 Six large randomized trials on iv rtPA（静脉） European Coop. Acute Stroke Study (ECASS I and II) National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS Pt 1 and 2) ATLANTIS A and
3、B have been performed in the 1990s ECASS I and ECASS II 6 hour 时间窗 NINDS 3 hour (90/180min) 时间窗,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,试验结果 3h时间窗NINDS 试验显示了统计学差异和研究主要终点的阳性作用 增加 13%无严重残障的病人生存 26% vs 39% 但ECASS I 和ECASS II主要研究终点未显示差异，仅提示6h时间窗内非依赖病人增加的趋势 增加 8%非依赖生存病人（ECASS II） 46% vs 54%,Patients (%) with mRS 0,1,12,NINDS rt
4、-PA 试验：Primary Outcome （24 hrs）,NS,% patients 4 pt improvement in NIHSS,39%,47%,NEJM 1995; 333:1581-1587,13,NINDS rt-PA 试验： Primary Outcome （3 mos）,NEJM 1995; 333:1581-1587,14,NINDS rt-PA 试验： 死亡率（90天）,Days after Randomization,Death (# of patients),NEJM 1995; 333:1581-1587,15,NINDS rt-PA Study:亚组分析：早
5、期 CT 征象,% patients with good outcome (Rankin 0,1) at 3 months,Stroke, 1997;28:2119-25,16,NINDS rt-PA Study:亚组分析：卒中类型,Favorable outcome (%) at 3 months,NEJM 1995; 333:1581-1587,17,NINDS rt-PA Study:亚组分析：年龄因素,Age,Favorable Outcome (%),Stroke, 1997;28:2119-25,18,NINDS rt-PA 试验： 长期预后：NIHSS随访结果（1 year）,1
6、9,Days after Randomization,Death (% of patients),Kwiatkowski et al., NEJM, 1999;340:1781-7,NINDS rt-PA Study:长期预后：死亡率随访 (1 year),20,NINDS rt-PA 试验： 36小时内发生 ICH,% patients with ICH,6.4%,0.6%,4.5%,2.9%,NEJM 1995; 333:1581-1587,rtPA 静脉溶栓治疗：风险,症状性颅内出血 脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h） 脑实质出血多见于大面积脑梗死 3h 时间窗：症状性出血的百分率
7、 PlacebortPA相差 1.1%5.8%+4.7% 死亡率 虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加 3h tw 21.0%18.0%-3%,22,22 例症状性脑出血 Placebo group 2例 rt-PA治疗后易发ICH的亚组因素 ?,NINDS rt-PA Study: 脑出血,23,NIHSS,Hemorrhage (%),NINDS rt-PA Study:脑出血的临床预示因子：多因素分析结果,NIHSS,Early CT signs,Stroke, 1997;28:2109-18,对溶栓治疗合并脑出血的认识,并发脑出血的原因有以下几点： 溶栓治疗时间超过了个体的治疗时
8、间窗； 患者血压过高，出现渗血和血肿； 凝血机制欠佳，溶栓治疗前已用肝素类抗凝剂，影响血小板和纤维蛋白的药物；有CAA基础。,rtPA- 临床许可情况,3h 时间窗、静脉rtPA溶栓治疗急性脑梗死 基于NINDS试验，meta-analyses 0.9 mg/kg bw，10% bolus，1 h infusion US 1996 Europe, 中国最终许可 2002 印度 2004,26,ECASS I：620 病人 rt-PA （1.1 mg/kg） vs. 安慰剂 治疗窗： 6 hours 90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scale rt-PA 和 安
9、慰剂组间无差异 ECASS II： 800 病人 rt-PA（0.9 mg/kg）vs. 安慰剂 治疗窗：6 hours 90 days 改良Rankin Scale 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ATLANTIS ：613 病人 rt-PA（0.9 mg/kg） vs. 安慰剂 治疗窗：3-5 hours 90 days NIHSS 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异,rt-PA试验的治疗剂量和时间窗：,Hacke et al., JAMA. 1995;274:1017-1025,Hacke et al., Lancet. 1998;352:1245-1251,Clark et a
10、l., JAMA. 1999;282:2019-2026,Hacke W for The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators, Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析方法： 单因素分析 ECASS I、II；NINDS Pt 1、2；和ATLANTIS A、B的所有病人 2775 病人 分析的设想 治疗作用的时间依赖性 分析的终点 预后: 痊愈或 mRS 0、1（良好预后）,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析结果
11、（按90 分钟分段分析） adjusted unadjusted Time Interval (min) N OR (95%CI) OR (95%CI) 0-903112.81（1.75-4.50）1.96（1.30-2.95） 91-1806171.55（1.12-2.15）1.65（1.23-2.22） 181-2708011.40（1.05-1.85）1.34（1.04-172） 271-36010461.15（0.90-1.47）1.04（0.84-1.29）,Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NIND
12、S Investigators Lancet 2004,mRS 0-1 at day 90; Adjusted odds ratio with 95 % CI by stroke onset to treatment time (OTT),Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,Global Outcome（mRS 0-1， Barthel Index 95-100
13、，NIHSS 0-1）Day 90 Adjusted Odds Ratio with 95% Confidence Interval N = 2775,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,治疗时间窗与 有效性,汇萃研究结果 强烈提示了治疗时间对预后的影响 同时也提示了延长治疗窗到4.5小时仍有效 如何在3 h治疗窗中发挥更大作用？ 选择溶栓病人的问题,WH 2 0 0 4,静脉溶栓：病人的选择,3h 治疗时间窗内的选择 不是一定有益 超过 3h治疗时间窗的选择 不是一定无益,病理生理学治疗窗半暗带检测（Mismatch 观念）,静脉溶栓：病
14、人的选择,选择超过 3h治疗时间窗 立足于辅助检查的结果 病理生理学治疗窗 MRI 不匹配现象（mismatch）等 益处： 为安全地溶栓治疗，值得花费时间做相应的检查 能为更多病人提供有效的溶栓,rt-PA溶栓治疗的临床现状,美国现状 虽Grade I 证据推荐，不足 4% 卒中接受 rt-PA 溶栓 怀疑、恐惧出血、不适当的补偿 少数研究中心，溶栓比例达到 15% 特别的关注和病人筛选（专门研究或卒中单元） 有的中心约 100 例/年,奥地利急性卒中单元Steiner等报告两年来收治的2313例卒中患者，其中94例接受溶栓治疗，溶栓率达4.1% 我国没有报道，估计不到0.5%,300例急性
15、脑卒中患者就诊情况调查： 2h 内就诊111例，占37% 5h 内就诊152例，占51% 24h 内就诊211例，占70%,傅瑜, 樊东升等, 北京大学学报, 2003,Clinical Guidelines,rt-PA 应用与 3h治疗时间窗 class A recommendation by the AHA and the AAN rt-PA 超过 3h治疗时间窗: 未确定? EUSI recommendations 3h time window（ level 1） 3-6h time window （level 2）,EUSI Recommendations I.V. rtPA（0.9
16、mg/kg；max 90 mg，10% bolus，followed by 60 min infusion） 推荐应用于 3h 起病病人（Level I），并符合适应症 I.V. rtPA 不能应用在不清楚起病时间的病人,溶栓治疗试验的其它结果,中国尿激酶试验（Chinese UK-trial） 日本rtPA试验（J-ACT）,Chinese UK-Trial,Design 3 arm, placebo, 0-6h, randomized trial; ITT? Dosages: A 1.5 MU UK; B 1.0MU UK; C Placebo Endpoints: Efficacy ESS, BI, mRS Safety: sympt PH; Mortality Patients 155/ 162/148; 100 centers ResultsABC p sPH4,5%3.152.0% ESS 90 d 90 47% 43% 38%.03 Chen et al: UK in Acute infar
