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1、第2章 药物代谢动力学 Chapter 2 Pharmacokinetics,药理学,药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药动学)，研究机体对药物的作用，即主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第1节 药物的体内过程,游离型药物 结合型药物,组织 Binding and storage,给药部位,肝等 Biotransformation,靶器官 Sites of action,Absorption,Distribution,代谢物,Metabolism,Excretion,循环系统,Distribution,一、药物的跨膜转运,膜动转运 (胞饮、胞吐),(简
2、单扩散),(滤过),(易化扩散),主动转运,高,低,低,高,需要载体 需要消耗能量 有饱和现象 有竞争性抑制,被动转运(简单扩散、滤过),不需要载体 不消耗能量 无饱和现象 无竞争性抑制,被动转运受药物的理化性质(如分子量、脂溶性、极性和解离度等)的影响,绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度地解离。 非解离型(分子状态)药物可以自由跨膜转运，容易通过生物膜。 解离型(离子状态)药物带有正电荷或负电荷，不易通过生物膜，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。,pKa为药物50%解离 时所在溶液的pH值,解：由于胃液pH值约为1.4,例 某弱酸性药物pKa
3、=3.4，问药物在胃液 (pH=1.4) 中的解离比例为%？,解：由于血浆pH值约为7.4,例 某弱酸性药物pKa=3.4，问药物在血浆 (pH=7.4)中的解离比例为%？,解：由于胃液pH值约为3.4,例 某弱酸性药物pKa=3.4，与抗酸药合用后胃 液pH 由1.4升高到3.4，问药物的解离比例为%？,体液pH对药物解离的影响,(1)口服给药,(2)舌下给药、直肠给药 (3)注射给药（静脉、肌内、皮下注射） (4)吸入给药 (5)经皮给药,二、药物的吸收(Absorption),影响药物吸收的因素,2. 给药途径,1. 药物的化学结构及理化性质,3. 药物的剂型、用药部位的血流情况,影响药
4、物分布的因素,2. 体内屏障,（1）血脑屏障,（2）胎盘屏障,3. 其他(如器官血流量),（3）血眼屏障,1. 与血浆蛋白结合率,三、药物的分布(Distribution),AChE,P-450,1. 代谢方式,2. 代谢酶,（1）专一性酶,（2）非专一性酶,肝药酶(P-450),诱导 抑制,四、药物的生物转化(Metabolism),肝药酶诱导剂,能够增强肝药酶活性的药物,肝药酶抑制剂,能使肝药酶活性降低的药物,影响肝药酶活性的因素,1年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2遗传差异 不同种族和不同
5、个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3病理状态,药物的排泄途径,. 消化道排泄(胆汁、肠道),肝肠循环,3. 其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、泪水,五、药物的排泄(Excretion),体液pH对药物被动转运的影响,体液pH 弱酸性药物 弱碱性药物 酸性 解离（ ） 解离（ ） 扩散（ ） 扩散（ ） 吸收（ ） 吸收（ ） 排泄（ ） 排泄（ ） 碱性 解离（ ） 解离（ ） 扩散（ ） 扩散（ ） 吸收（ ） 吸收（ ） 排泄（ ） 排泄（ ）,少 易 多 慢,少 易 多 慢,多 难 少 快,多 难 少 快,时间,Cmax,最小中毒浓度,最小有效浓度,tmax,血
6、药浓度(mg/L),时-量曲线,一、药物浓度时间曲线,第2节 速率过程,吸收分布相,代谢排泄相,潜伏期,持续期,残留期,一级速率(恒比消除),零级速率(恒量消除),单位时间内体内药物按恒定比例消除,单位时间内体内药物按恒定的量消除,t1/2恒定,t1/2不定,二、消除速率的类型,C-t为指数衰减曲线，lgC-t为直线,单次给药经5个t1/2基本消除，定时定量多次给药经 5个t1/2达稳态浓度,C-t为直线,米-曼速率,极少数药物在小剂量时以一级速率消除，在大剂量时以零级速率消除 。,二、消除速率的类型,周边室,体内,中央室,三、药动学房室概念和房室模型,房室模型有：一室模型和二室模型,静注一室
7、模型与二室模型的时量曲线的比较,一室模型,二室模型,B,lgc,t,消除相,分布相,-/2.303,A,-/2.303,四、药动学参数及其意义,2.血浆半衰期(half-life time，t1/2)：血浆药物浓度下降时一半所需要的时间,(一)生物半衰期和血浆半衰期,1.生物半衰期 (biological half-life)：药物效应下降一半时所需要的时间,t1/2=0.693/K或t1/2=0.693/,(2)预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间,(1)确定给药间隔时间,(二)表观分布容积(apparent volume of distribution
8、，Vd)：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为: L或L/kg)。,Vd的生理意义及应用： 估计药物的分布范围 反映药物剂量与血药浓度的关系，利用公式可用于计算药量。,四、药动学参数及其意义,Vd用于给药方案设计及调整,对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。,Vd用于给药方案设计及调整,在另外某些情况下，需要增加药量(D)使 目前血药浓度(C1 ，此时药量为D1)提高到 某一更加满意的血药浓度(C2，此时药量为 D2)，需要追加药量(D) 的计算过程为：,(三)血浆清除率(plasma
9、clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。 CL=Ke Vd,四、药动学参数及其意义,(四)达峰时间与达峰浓度,四、药动学参数及其意义,达峰浓度(Cmax) ：药物在吸收过程中的最 大血药浓度。反映药物吸收的程度。 达峰时间(tmax)：药物在吸收过程中出现 最大血药浓度的时间。反映药物吸收的 速度。,(五)曲线下面积(area under the curve，AUC)：由时-量曲线与坐标横轴围成的面积，它与药物吸收的总量成正比。,时间,血药浓度(mg/L),四、药动学参数及其意义,(六)生物利用度(bioavailabilit
10、y，F) 是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。反映药物吸收的程度和速度。,四、药动学参数及其意义,c,t,五、多次给药的药-时曲线和稳态血药浓度,当需要立即达到稳态血药浓度时可采用,首次给负荷剂量 (首剂加倍(口服),以恒速恒量给药，经过5个半衰期后，此 时给药速度与消除速度平衡，血药浓度可 出现一个稳态水平，即此时的血药浓度称 为稳态血药浓度(Css),负荷剂量给药法,c,t,首剂给负荷剂量,负荷剂量给药,每次给药剂量不变，缩短给药间隔时间,给药间隔时间不变，增加每次给药剂量,c,t,单位时间内用药总量不变，改变给药间隔时间,1.药物、
11、毒物、药理学、药效学和药动学的概念 2.体液pH值对弱酸性或弱碱性药物转运的影响。 3.肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂对药物作用有何影响？ 4.一级速率和零级速率的概念和特点 5.首过效应、t1/2、生物利用度、Vd 、Css的概念,学习参考,1,图 乙醇的消除与血浆药物浓度动态曲线的关系,表 药物半衰期与其在体内存留量及蓄积量的关系,根据半衰期设计给药方案 半衰期小于6h的药物：治疗指数高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如PG。治疗指数低的药物，如肝素，最好静滴。 半衰期在6h 24h的药物：每1个半衰期给药1次。 半衰期大于24h的药物：每天给药1次。,药物被代谢后： 多数可能转化为无活性
12、物质； 也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物(如可的松)； 有时生成不同活性的代谢物(如地西泮) ； 甚至有时可能生成有毒物质(如异烟肼)。 代谢过程并不等于解毒或灭活过程,图1 一级速率的时量曲线,图2 零级速率的时量曲线,l,l,口服主要吸收部位在小肠,首过效应(first pass effect)或首过消除(first pass elimination)：多数药物在通过肠黏膜及肝脏时，因经过肝脏的药物代谢酶系统的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少，这种过程称为首过效应或首过消除,60kg体重人的细胞总液606036L 其中 细胞外液1/3细胞总液=36/3=12L （血浆
13、容量细胞总液82.8L） 细胞内液 2/3细胞总液=24L,Vd=0.06L/kg0.06603.6L(甘露醇),Vd=0.25L/kg0.256015L(链霉素),Vd=0.67L/kg0.676040.2L(异烟肼) Vd=0.97L/kg0.976058.2L(利福平),Vd=10L/kg1060600L(地高辛),血浆蛋白,结合,结合型药物,游离型药物,+,（1）结合型药物不能通过细胞膜，不能转运，暂时失去药理活性，在血液中贮存。 （2）对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。 （3）药物和血浆蛋白的结合可发生竞争性置换。,药物与血浆蛋白结合,某一室模型一级动力学消除的催眠药，其t1/2为2h，当静脉注射该药某剂量后当时的血药浓度为1mg/L，若病人睡醒时的血药浓度是0.125mg/L，问病人大约睡了多长时间？,c,t,MEC,MTC,每8h给药1次,c,t,MEC,MTC,每日早、中、晚给药,
