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1、细胞外信号分子,受体蛋白分子,细胞内信号分子,靶位蛋白,代谢改变,基因表达 改变,细胞形状 或运动改变,代谢类酶,基因调节蛋白,细胞骨架蛋白,第八章 细胞信号转导,第一节 概述,一、细胞通讯 概念（P218)：生物体内C与C之间的联络、识别以及信息传递，是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生胞内一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。,（一）细胞通讯的方式,1、分泌化学信号 2、细胞间接触依赖性通讯 3、间隙连接或胞间连丝,分泌化学信号,细胞外信号分子局部性作用于附近的细胞 信号分子不能运输的太远,(旁分泌),信号细胞
2、,局部性信号分子,(自分泌),用于沿轴突传递电信号的神经细胞,内分泌细胞产生释放信号分子于血液系统，分布到全身,(突触传递),(内分泌),神经细胞,突触,细胞 主体,靶细胞,靶细胞,内分泌细胞,靶细胞,神经递质,受体,信号分子,血液系统,细胞间接触性依赖的通讯 （常见在胚胎发育） 间隙连接,细胞通讯步骤,1、合成和释放信号分子 2、信号分子运送至靶细胞 3、受体与信号分子的特异性结合及其激活 4、信号转导与传递 5、引发细胞功能、代谢或发育的改变 6、信号的解除与细胞反应的终止,（二）、信号分子和受体,1、信号分子(P220)： 信号C释放的信息物质传给靶C发挥作用，种类多，包括化学信号和物理
3、信号。传递信号的分子，是与细胞受体结合，改变受体的性质,引起一系列细胞反应。 根据溶解性可分为： 亲脂性信号分子：(小分子) 甾类激素，甲状腺素 亲水性信号分子: (大分子) 神经递质、生长因子、肾上腺素等,2、受体(P221),选择性结合某种特定配体的大分子，绝大多数为蛋白质，且为糖蛋白。,受体分类： 离子通道耦联受体 细胞表面受体： G蛋白耦联受体 酶连受体 细胞内受体：,受体的结构特点,结合结构域 效应结构域,心肌细胞,骨胳肌肉细胞,唾液腺细胞,乙酰胆碱,心脏收缩减缓减弱,肌肉收缩,分泌,受体蛋白,乙酰胆碱,同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应,3、第二信使和分子开关,第二信
4、使学说（p223) 第二信使：信号转换、信号放大 分子开关(P224)： 在细胞的信号通路中起正负反馈调节的蛋白。 开关蛋白（由蛋白激酶/蛋白磷酸酶开启） GTP结合蛋白,二、信号转导系统及其特性,（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白,1、细胞表面受体介导的信号途径 2、从细胞表面到细胞核信号传递的信号传递链：细胞表面受体转承蛋白信使蛋白接头蛋白,细胞外信号分子,受体蛋白分子,细胞内信号分子,靶位蛋白,代谢改变,基因表达 改变,细胞形状 或运动改变,代谢类酶,基因调节蛋白,细胞骨架蛋白,细胞信号途径的组成,（二）细胞内信号蛋白的相互作用,信号蛋白组成的信号传递链,（三）细胞信号转导系统的主要
5、特性,第二节 通过细胞内受体介导的信号传递,一、胞内受体及其对基因表达的调节：是激素激活的基因调控蛋白。,无活性的细胞核受体,激活的细胞核受体,转录激活功能域,DNA-结合功能域,配体结合功能域,抑制性蛋白,辅激发蛋白,配体,受体结合序列,起始靶基因转录,胞内受体介导的信号传递过程,甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即： A：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段； B：基因产物再活化其他基因，产生一种延迟的次级反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。,mRNA,蛋白质,原初反应,蛋白质,mRNA,次级反应,NO合酶催化NO的形成,二、 NO作为信号分子进入靶细胞直接与酶结合,一、G蛋白耦联
6、受体-“蛇形受体”的结构与激活 1、受体,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导,2. G蛋白-负责传递来自受体的信息,G-蛋白质 三聚体,G-蛋白质的激活造成亚基卸解分离,受体蛋白,信号分子,被激活的G-蛋白亚基,激活的 a 亚基,激活的 b/g 亚基,无活性G-蛋白,a-亚基的内在GTP酶活性使之失活,靶蛋白,激活的a亚基,激活的b/g亚基,a亚基激活其靶蛋白,a亚基上GTP水解，使该亚基本身失活，造成和靶蛋白解离,失活的a-亚基与bg -复合体结合,无活性靶蛋白,无活性G-蛋白,激活G-蛋白的功能,1) 离子通道,2) 酶,二、G-蛋白耦联受体介导的细胞信号通路（一）以cAMP为第二信使的
7、信号通路,1)腺苷酸 环化酶,2)环化 AMP 磷酸二酯酶,3)蛋白激酶A,cAMP 激活 PKAs （cyclic AMP-dependent protein kinases)， PKAs 磷酸化靶蛋白分子上的特定丝氨酸/苏氨酸。,无活性的 PKA,无活性的 催化亚基,调节亚基,cAMP-调节亚基复合体,激活的 催化亚基,4) cAMP 调节某些基因的表达,信号分子,激活的腺苷酸环化酶,激活的PKA进入细胞核后： 磷酸化激活CREB 激活的CREB与CBP结合 所形成的复合体结合在靶基因的 调控序列上（CREB-binding element）,刺激基因转录,（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路,
8、细胞质膜脂类分子外层,细胞质膜 脂类分子内层,细胞质膜脂类分子外层,磷脂酰肌醇（PI）,磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI(4)P）,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI(4，5)P2）,PI 激酶,PI P 激酶,1）三种肌醇磷脂,2）双信使,二酰甘油,细胞质膜脂类分子外层,细胞质膜 脂类分子内层,磷脂酰肌醇- 4,5-二磷酸,磷脂酶 C-b,激活 蛋白质激酶 C,刺激Ca2+从内质网中释放进入胞质溶胶,肌醇-1,4,5-三磷酸,3）肌醇磷脂信号传递系统,IP3 打开Ca2+ -释放通道,DAG 和 Ca2+ 激活蛋白质激酶C（PKC）,信号分子,GPCR,磷脂酶 C-b,磷脂酰肌醇- 4,5-二磷酸,
9、二酰甘油（DAG）,激活的Gq a-亚基,IP3,激活的蛋白质激酶C（PKC）,内质网腔室,无活性的 PKCs 存在于胞质溶胶. 激活作用包括: 转位: Ca2+ (由 IP3 诱导) 将 PKC 从胞质溶胶转位到细胞质膜上 （通过和膜上的DAG而做到） 激活: Ca2+ DAG （二酰甘油） 磷脂酰丝氨酸,4）蛋白质激酶 C (PKC) 的激活,蛋白激酶C的作用1,对糖代谢的控制,作用2：参与基因表达调控,5）钙调蛋白（Calmodulin）,单一多肽链；有 4个 Ca2+ 结合位点；其激活需要结合 至少2个Ca2+,钙调蛋白,活化的钙调蛋白和靶蛋白结合后，发生重大构型变化,6）钙调蛋白激酶
10、（CaM-K）,活化的CaM-K,完全活化,Ca2+-独立状态 50-80% 活化,抑制结构域,催化结构域,自身磷酸化,蛋白质磷酸酶,外界信号分子,质膜上受体肌醇酯 （磷脂酰肌醇4、5二磷酸PIP2）,磷脂酶水解,1、4、5三磷酸肌醇IP3,二酰基甘油DG,钙离子作用钙调素形成钙调素酶复合物,蛋白激酶C,蛋白质磷酸化,细胞反应,动员细胞内源钙到细胞质中,7）信号分子的失活：通过细胞内生化代谢完成。,IP3：通过肌醇磷酸脂循环途径； DG：通过两种途径终止其信使作用； 被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循环， 被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。 （见P240）,（三）G蛋白耦联受体介导
11、离子通道的调控,一、受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK） 及RTKRas蛋白信号通路,受体二聚化,第四节 酶连受体介导的信号转导,1.细胞内信号蛋白,这些蛋白质都有 SH2(Src同源) 结构域，,2.Ras蛋白（小GTP结合蛋白）,GRF,鸟苷酸释放因子,GTP酶活化蛋白,（如GRF）,3.RTK-Ras信号通路,GRF,MAPk:Mitogen-activated protein kinase （促分裂原活化蛋白质激酶）,在哺乳动物里称为 Raf,结果: 促进许多导致细胞分裂基因的表达 例如， G1-周期蛋白,一般俗称为 p38,在哺乳动物里称为 M
12、EK,改变一些蛋白质的活性,改变基因表达状况,二、细胞表面其他酶连受体,(一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶 （二）受体酪氨酸磷酸酯酶孤儿受体 （三）受体鸟苷酸环化酶 （四）酪氨酸激酶连接的受体 （本身无活性，具有酪氨酸激酶的结合位点）： 与Src蛋白家族相联系的受体 与Janus激酶家族相联系的受体,与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶,鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP,干扰素的结合使受体蛋白形成二聚体 受体上结合的Jak 互相将“伙伴”受体上的Jak 磷酸化,活化的Jak将受体磷酸化,Jak-STAT 信号传递途径 (a-干扰素),与Janus激酶家族相联系的受体,受体的磷酸化为STAT的结合创造了
13、停靠点 （STAT上带有SH2）,Jak-STAT 信号传递途径 (a-干扰素),STAT通过其SH2结构域停靠在受体的磷酸酪氨酸之后，Jak 将 STAT 磷酸化,STAT脱离受体，通过各自的 SH2 结构域形成二聚体,STAT进入细胞核，与DNA和其他蛋白结合，调控基因表达,靶基因转录,整联蛋白: 机械结构功能 信号传递功能,三、细胞表面整联蛋白介导的信号传递,粘着斑的形成及其功能示意图,收敛或者发散； 专一性与相似性； 信号放大； 对信号的适应； 网络整和信息。,第五节 信号的整合与控制,信号转导途径的汇集(convergent ),一、细胞对信号的整合,1、不同信号转导途径的汇集、趋异和通讯,信号趋异(divergence ),两个主要信号转导途径间的窜扰,信号的级联放大作用,受体屏蔽,受体表达下调,受体失活,内体,溶酶体,受体,二、细胞对信号的控制,抑制蛋白,细胞内 信号蛋白,信号蛋白失活,合成“抑制蛋白”,信号分子,
