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1、X染色体连锁隐性遗传无汗性外胚叶发育不良症,陆军军医大学 西南医院,特殊面容，毛发稀疏、干枯; 图2: 口腔无牙齿，牙龈萎缩,患儿男，8 岁。出生至今无汗，怕热，无牙。其毛发稀疏、干枯，额部凸出，眼周有放射状皱纹，马鞍鼻， 唇厚外翘，呈苍老貌。皮损病理示真皮层内未见汗腺。 诊断: 先天性无汗性外胚叶发育不良。,无汗性外胚叶发育不良症 ( adhidrotic ectodermaldysp lasia, EDA) 又称Christ-Siemens-Touraine综合征,是一种先天性的遗传性疾病,临床较少见,出生时发病率约为十万分之一 ,症状主要表现为毛发异常、牙齿异常、皮肤及其附属器异常的三联
2、征 。其遗传类型多为X染色体连锁隐性遗传,超过90%的患者为男性,女性为隐性携带者 。 该病早期病死率约30% ,余者也有50%在儿童期受严重症状的困扰,部分患儿常因感染、发热而夭亡,存活至成年者较少。,Wisniewski SA, Kobielak A, TrzeciakWH, et al1 Recent advances in understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermal dysp lasia: discovery of a ligand, ectodysp lasin A and its two recep t
3、ors1 J App l Genet, 2002, 43: 99-1071,先证者外公、外婆、母亲( 2 ) 、两位姨妈(大姨3 ) 、 另4 位舅舅及妹妹均无症状。,孕妇: 孕27周,是先证者二姨( 4 ) 在17 周时血甲胎蛋白(AFP)为17.86g/L, 19周时为23.72g/L,其余常规检查项目未见异常。 因血AFP低值且家族中有疑似EDA患者,前来作产前诊断. 脐静脉穿刺术:B超引导下行脐静脉穿刺术,抽取胎儿血1.0ml,染色体核型分析 胎儿尸体解剖: 孕妇于31周时选择引产终止妊娠。对引产胎儿进行常规尸体解剖 染色体核型分析: 抽取先证者、先证者母亲及两位姨妈外周血各2 ml,
4、石慧娟,方群,王连唐,X染色体倒位伴X连锁无汗性外胚叶发育不良一个 家系的产前诊断,中华医学杂志2005年7月13日第85卷第26期:1485,染色体核型分析(图2, 3) : 先证者染色体核型为46, XY, inv (X) (p22q13) ,其母亲、二姨(即孕妇)和胎儿均有一条X染色体臂间倒位,与先证者相同,先证者大姨染色体核型正常,为46, XX。故推测胎儿亦为EDA 患者, 孕妇及先证者母亲为携带者。 X染色体臂间倒位较少见,倒位属平衡重排,通常不会导致遗传物质的丢失,但若断裂点破坏了该位点上的基因,就可以导致疾病的发生,引产胎儿有一条X染色体臂间倒位,先证者大姨染色体核型正常,为4
5、6, XX，有X臂间倒位,由于女性细胞含有两个X染色体而男性只有1个,因此在X染色体特定位点上,含两个等位基因, 男性细胞则只有单个等位基因,男性只需要一个致病的X连锁隐性基因就可表现出疾病的临床症状, 而女性在同样情况下为无症状携带者。,引产胎儿尸体解剖报告: 胎儿,男性 前额隆起,鼻根低平,后颅圆凸,眉毛极稀 淡,无眼睫毛,头发、毳毛缺如. X线片:胎儿下颌骨无牙胚. 脑无先天性畸形，心、肝、肾、肾上腺、脾、胃肠结构清晰,未见异常,先证者( 1 ) : 男, 12岁,第一胎,足月顺产。全身无汗,常不明原因发热, 体格检查: 毛发稀少、细黄、全身皮肤干燥、弹力差、无汗、前额突起、鼻根低平、厚
6、唇、下颌狭小、牙齿仅四颗、上下各两颗,发育异常呈锥型。 先证者大舅( 1 )生前常有不明原因高热,症状与先证者相似,于3岁时死亡,根据症状推测亦为EDA患者。,讨 论 无汗性外胚叶发育不良是先天性外胚叶发育不 良中最多见的一种类型。患者由于外胚叶发育不良,发源于外胚叶的毛发、皮肤附属器、牙齿、眼耳外部感觉器官的神经系统、指甲及口鼻、肛门黏膜等都有结构不全或畸形,因此,本病的临床表现多样。 主要表现为无汗、脱发、缺牙三联征,据此基本 可作出临床诊断。 此外可合并其他疾病,如伴有胫骨发育不全 、并指和泌尿生殖系统异常、皮肤湿疹,白内障、伴有鼻咽横纹肌肉瘤及气管鳞状细胞癌等。,Cankaya H,
7、Kosem M, Kiris M, et al1 Nasopharyngeal rhabdomyosarcoma in a patient with hypohidrotic ectodermal dysp lasia syndrome1 AurisNasus Larynx, 2002, 29: 313-316,皮下脂肪组织存在,无汗腺、毛囊及皮脂腺等皮肤附件结构。 病理诊断: (1)表皮发育不良,汗腺、毛囊、皮脂腺缺如,符合 无汗性外胚叶发育不良,图6胎儿皮肤组织上皮膜抗原-EMA ( - ) (免疫组化) 图7对照组正常胎儿表皮、皮脂腺及汗腺免疫组化 细胞角蛋白-CK( + + + )(免
8、疫组化),图5胎儿皮肤组 织CK真皮内( - ) ,图7对照组正常胎儿表皮、皮脂腺及汗腺CK( + + ),图6胎儿皮肤 组织EMA( - ),图8对照组 正常胎儿汗 腺EMA ( + ),(组织上皮膜抗原-EMA) (细胞角蛋白-CK),病 例 介 绍,例2：患者男, 10岁 怕热、不出汗、自幼全口牙齿缺失。患者毛发稀疏, 无光泽, 指(趾) 甲及智力发育正常。 前额隆起, 两眼皮肤皱纹较多, 鞍鼻, 上唇短厚、外翻, 面中1 /3部分发育不足, 呈苍老样外观。常呈现不出汗、怕热状态。 诊断: 先天性无汗性外胚叶发育不良。,毛发稀疏, 前额突出, 颧骨高耸变宽,特殊面容，毛发稀疏、干枯; 图
9、2： 口腔无牙齿，牙龈萎缩,患儿男，8 岁。出生至今无汗，怕热，无牙。其毛发稀疏、干枯，额部凸出，眼周有放射状皱纹，马鞍鼻， 唇厚外翘，呈苍老貌。皮损病理示真皮层内未见汗腺。 诊断: 先天性无汗性外胚叶发育不良。,双手掌弥漫、局限性角化，指甲正常; 图4： 真皮层无汗腺和毛囊,毛发稀疏,例3：口腔无牙齿，牙龈萎缩,例4：皮肤异色样改变的网状色素沉着斑,全身皮肤干燥光滑, 可见弥漫性皮肤异色样改变的网状色素沉着斑间有表浅的萎缩性色素减退斑, 毳毛及汗孔减少, 毛果芸香碱皮肤发汗试验为弱阳性, 手掌足底皮肤角化明显,例5：臼状门齿“锥状尖牙”,前胸、上臂淡红色环状斑块边缘呈堤状隆起中心轻度萎缩 图
10、：无汗性外胚叶发育不良伴巨大型环状肉芽肿,例6：无汗性外胚叶发育不良并发鱼鳞病和白癜风患者,并发鱼鳞病,例7：无阴毛,表皮棘层增厚，真皮内大量组织细胞、淋巴细胞构成的肉芽肿结构，部分细胞呈栅栏状排列。,肉芽肿中黏蛋白沉积,阿新蓝染色。 图：无汗性外胚叶发育不良伴巨大型环状肉芽肿患儿皮损组织病理像,EDA的遗传方式大多为X染色体连锁隐性遗传,少数为常染色体显性或隐性遗传。 国外根据遗传方式将本病分为4型: (1)有典型症状的X连锁隐性遗传男子型,最常见(占54.5% ) ; (2)有典型或部分症状的X连锁隐性遗传女子型( 20.2%) ; (3)近亲结婚的常染色体隐性遗传型(7.9% ) ; (
11、4)类似EDA 症状的常染色体显性遗传( 10.2% ) ; 尚有未分类者( 7.2% ) ,属非遗传性。 未分类者的致病因素可能与染色体畸变、病毒感染、局部因素和体内激素等影响有关 。,本组病例家系中的先证者和胎儿具有典型的临床表现:无汗,毛发稀少和缺牙,而其余成员均无临床症状。 本例家系中患者为男性,女性为隐性携带者,疾病通过女性携带者向下传递,传递给男性后代致病,传递给女性后代为杂合子,疾病的表现型在男性患者身上充分表达,符合典型的X染色体连锁隐性遗传男子型。,外胚叶发育不良的症状,1.指趾甲发育不良 ，粗糙，混浊，甲板中央凹陷，干燥松脆或脱落，可有慢性再生性甲周炎。 2.汗腺与皮脂腺少
12、 汗腺与皮脂腺较常人为少，皮肤菲薄，干燥，掌跖角化过度。 3.缺牙或牙发育不良。 4.毛发稀少 毳毛稀少细弱或缺如，眉毛稀少或2/3处无毛，睫毛亦少。 5.泪腺发育不全者 易致结膜，角膜干燥。 6.其他 此外，有些病例还伴有中胚叶或内胚叶发育缺陷，如并指，缺指或多指畸形，黏膜萎缩变性，味觉减退，发音嘶哑，萎缩性鼻炎，嗅觉减退等。,临床上分有汗型和闭汗型两类， 以闭汗型症状较重，因无法调节体温，夏季体温升高，表现似暑热症或容易中暑，婴幼儿可出现热性惊厥，20%30%合并智力低下。 临床上往往有不同的表现度和不完全的外显率，并非每个病例都具有全部特征， 此外还有合并Friedreich共济失调，眼
13、震，脑干发育缺陷等少见病例的报告。,实 验 室 检 查,该患者的内分泌的相关实验室检查示, 性激素、促激素和生长激素偏低, 甲状腺激素、肾上腺皮质激素正常。 由于垂体前叶也来源于外胚层, 该综合征是否也影响到垂体前叶, 但少见相关的文献报道。而甲状腺来源于内胚层, 肾上腺皮质来源于中胚层, 肾上腺髓质来源于外胚层。,实 验 室 检 查,一般常规检查无异常，皮肤活检：表皮，真皮萎缩变薄，汗管和汗腺缺如，毛囊和皮脂腺减少，胶原纤维和血管等正常。 1.X线检查 见缺牙或有并指，缺指及多指等畸形。 2.出汗试验 ：证实汗腺功能异常。这些就是胎儿在母体里面所出现的胚叶发育不良的表现， 如果异常严重的话，
14、该终止妊辰就要及时的终止妊娠。,鉴 别 诊 断,本病还与一些综合征有关： 伴有唇裂 (有或无腭裂) 的EEC ( ectrodactyly ectodermaldysp lasia, clefting)综合征 ; 伴有黑棘皮症的Lelis综合征; 伴智力低下的Rossell-Gulienetti综合征等。,EDA的分子遗传学取得较大进展。 现有的研究表明, X染色体连锁隐性遗传的外胚叶发育不全的致病基因位于Xq12.213.1,在遗传学上具有遗传异质性,其中EDA1基因已被克隆 13 。 Schneider等 14 研究显示EDA 基因的突变主要集中在EDA蛋白的3个功能区: C端的TNF样结
15、构域,胶原样结构域和furin p rotease识别序列,家族病例中伴有Friedre ich型步态障碍症, 具有眼震颤的中枢型H orner综合征、脑干发育缺陷、尿崩症、隐性糖尿病、并指趾畸形、指缺失、血液系统疾病或异位性皮炎及哮喘的患者 诊断： 有汗腺，毛发，甲板异常，锥形牙齿对本症诊断甚有帮助，加上汗腺功能检查，必要时皮肤活检可明确诊断。,由于X染色体连锁隐性遗传的患者完全没有汗腺,症状通常较重,且常出现智力低下等,临床上仅能通过物理方法对症治疗,病死率高,存活至成年者较少 5 。 该病产前诊断有重要意义,可提供孕妇知情选择权,进行遗传咨询; 用胎儿镜行宫内胎儿皮肤活检,组织病理学分析
16、 在孕9周时取绒毛采用DNA连锁分析，用三维B超检查:宫内的胎儿特殊的面部特征,如前额隆起、鞍鼻,突出的嘴唇等。 胎儿染色体核型分析:除侵入性产前诊断方法获取的脐血、羊水、绒毛外,尚可采用非侵入性方法如富集母亲外周血中游离胎儿细胞 18 。,Chen HP, Wang TR, Xu XY, et al1 Comparison of threemethods for the gene analysis of fetal cells from maternal peripheral blood1 Chin Med J, 2004, 117: 507-510,另一方面可在生后及早采取措施避免或减少高热带来的严重后遗症的危害, 尽早治疗,治 疗,本病可见到女性病例,且双亲为近亲婚配, 因此认为存在着常染色体隐性遗传方式。 目前, 该病无特殊治疗方法, 关键在于提高对该症的认识, 凡遇到毛发稀少, 牙齿发育不良, 耐热差的病儿, 应做出汗试验、皮肤活检, 以便早期诊断, 使病儿在夏季减少活动, 居住在凉爽环境中, 当病儿发热时, 采用物理降
