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1、,妊娠合并血栓形成性血小板减少性紫癜 概述： 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为一罕见的微血管血栓-出血综合征，其主要特征 为发热、血小板减少性紫癜、微血管性溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累等， 称为五联征，有前 3 者称为三联征 本病病情多数凶险，死亡率高达 54%，年轻 妇女稍多，且好发于育龄期，故可在妊娠期并发。治疗性流产后几天亦可发病， 分娩后尤其易发生，亦有因口服避孕药 子宫切除后而发病者。有人报告同一家 庭几个成员中发生 TTP，有一组病例姐妹 2 人相隔几年发病，均发生于妊娠期。 1955 年 Miner 首次报道妊娠合并本病，迄今仅报道数十例伴发妊娠病例。 流行病学： 女性多
2、于男性，60%的病例为女性 任何年龄均可发病，大多数在 1530 岁，以 年轻成人多见。 病因： TTP 的病因不明，无病因可查者称为原发性。部分病人可能与药物过敏、免疫风 湿性疾病、妊娠、各种感染和遗传有关。近年报道 HIV(人类免疫缺陷病毒)感染 相关的 TTP，伴有严重贫血和血小板减少及轻度肾功能不全。其病人血浆中存在 1 种或多种血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血浆中存在的 PAF 抑制因子，使 血小板聚集。有人在 TTP 病人血浆中分离出 vWF 巨多聚体，在体外能聚集血小 板 认为 vWF 的代谢异常也可能与 TTP 的发病有关 发病机制： 发病机制尚未阐明,目前认为有以下几种
3、可能(图 1)： 1.小血管病变 在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理 变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管性红细胞溶解，后者又可加重局 部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报道 TTP 可伴发系 统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性结节性动脉炎 舍格伦综合征等，这些疾 病的特点都有一定程度的血管炎病变。 有人发现 TTP 患者的血管内皮细胞中缺乏一种纤溶酶原激活剂，使局部纤维蛋 白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可能 在 TTP 发病机制中起一定作用。部分 TTP 患者老化期的血浆可使其血小板聚集,1,活性逐渐降低，因此
4、认为患者血浆中可能存在某种血小板激活因子(PAF)，也可 能同时缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人报告血小板的明显聚集需高 分子 VWF 多聚物结合到血小板表面结构中的 GPIb，随后血浆蛋白可能是冻干 人纤维蛋白原、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin， TM) 和纤连蛋白 结合到 GPb/a 复合物上去。,目前认为，血管内皮细胞损伤是 TTP 的致病因素之一。TM 是在血管内皮细胞、 胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体 1991 年 Takahashi 等测定 了 13 例急性 TTP 患者的 TM。结果发现，8 例患者 TM 浓度升高；合并 SLE 者 T
5、M 浓度高于无 SLE 者。TM 浓度与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和 vWF：Ag 明 显相关，但与血小板数无关。急性 TTP 患者无论病情是否缓解，而 TM 浓度无 明显差异 作者认为，TTP 患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM 浓度 与病变严重程度有一定关系。 弥散性血管内凝血(DIC) 本病的主要病理变化为微循环中有散在的血栓。有 人认为本病的本质是 DIC。Takahashi 等检测了 10 例急性 TTP 患者的血浆凝血酶 抗凝血酶复合物(TAT)和纤溶酶-2-抗纤溶酶复合物(PAP)。患者的 TAT、PAP 值均高于正常对照。但两者之间未见相关性。5 例患者缓解后 其
6、 PAP 和 TAT 值 均明显下降，但其他止 凝血指标未见异常 作者认为，TTP 患者确实存在有凝 血酶和纤溶酶生成增多，但多数患者无消耗性凝血现象存在。 前列腺素(PGI2)合成减少或血浆中缺乏某些防止 PGl2 降解的因子约 60%的,2,TTP 患者用全血或血浆可获得缓解，若用 5%人血白蛋白治疗则恶化。研究发现 患者 PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止 PGI2 迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期为 2 周，它能延长 PGI2 的生物活性 其缺乏可致 PGI2 减少，伴发微血管血栓形成 Hensby 等(1979)报告 TTP 患者血浆中
7、6 酮-PGFI 减少 进一步证明这一学说 有人认为本病为血管内 皮缺乏促进 PGl2 形成的物质而致病，使用双嘧达莫可促进其形成而起治疗作用。 亦有人报告以凝集的血小板中释放出来的 -TG 能进一步阻止 PGI2 合成。 4.免疫学说 有人认为，TTP 患者的血管病变系免疫损伤所致 资料表明 TTP 血清中的 IgG 可使内皮细胞杀死率达 70%，而对照组仅 16.8%。Bums 将 3 例 TTP 患者血清提纯的 IgG 与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，免疫荧光法证实内皮 细胞表面有 IgG 抗体结合。这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内 皮细胞损伤可致 PGI2 形成低下，纤
8、溶酶原激活剂降低，最后导致微血栓形成。 有的报道指出，TTP 的血小板表面相关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降 低。血小板表面附有 IgG 时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板数 减少。 临床表现： 起病往往急骤 典型病例有发热、乏力 虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节 痛前驱症状，以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血 为最初主诉 HIV 感染者 1/2 病人无症状 患者发热占 75% 神经系统症状占 40%，头痛占 61%。典型的临床表现主要有下列特点。 血小板减少引起出血 以皮肤黏膜为主，表现为瘀点 瘀斑或紫癜、鼻出血、 视网膜出血、生殖泌尿道和胃
9、肠出血，严重者颅内出血。主要是因为微血管内血 栓形成过程中消耗了大量的血小板所致。 微血管病性溶血性贫血 主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉)，红细 胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。正常红细胞用 51Cr 标记后在 TTP 患者循环内半寿期仅 3 天(正常 2526 天)。约 1/2 的病例出现黄疸，间接 胆红素升高，20%有肝脾大 少数情况下有雷诺现象,3,神经精神症状 其严重程度决定本病的预后 有人报告 168 例中有 151 例出 现神经系统症状，占 90%，其症状特点为变化不定，初期为一过性，50%可改善， 可反复发作。患者可有不同程度的意识紊乱 30%有头痛和(或)
10、失语 说话不清、 眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵 妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹 45%有轻瘫 有时有偏瘫，可于数小时内恢复 肾脏症状 表现为蛋白尿、镜下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常见。40%80% 有轻度氮质血症，肌酐清除率下降，这与肾脏血管广泛受累有关。重者可发生急 性肾衰。 发热 不同病期均可发热，常达 3840.5。其原因不明，可能与下列因素有 关： (1)继发感染，但血培养结果阴性 (2)下丘脑体温调节功能紊乱 组织坏死 溶血产物的释放。 抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热源。 6.其他 心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，
11、并可发生心衰或猝死。心 电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全，有的出现腹痛 肝 脾大，少数有淋巴结轻度肿大 各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织 有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。 并发症： 目前暂无相关资料 诊断： 多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可诊 断 TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman 等的诊断标准如下： 1.主要表现 (1)溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。 (2)血小板计数100109 /L。 2.次要表现,4,发热，体温超过 38.3。 特征性神经系
12、统症状。 肾脏损害 包括血肌酐177mol/L 和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管 型尿。 若有 2 个主要表现加上任何一个次要表现 诊断即可成立 鉴别诊断： 1.弥散性血管内凝血(DIC)该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的 神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少 继发性纤维蛋白溶 解的证据 蛋白 C 测定明显降低 组织因子抗原明显增高 TTP 血小板减少外，有 破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白 C 测定正常，FDP 不增高或轻度增 高 3P 阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1 个月不明显升高 而其抑制物(TFPI) 明显升高 但有时 TTP 和 DIC 的
13、鉴别较困难(表 1)。,Evans 综合征自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功 能损害的表现，Coombs 试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。 系统性红斑狼疮(SLE)有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、 皮肤损害，LE 细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。 溶血尿毒症综合征(HUS)目前倾向于 TTP 和 HUS 是同一疾病的 2 种不同临 床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS 的病变以,5,肾脏损害为主，大多数为 4 岁以下幼儿，成人偶见 发病时常有上呼吸道感染症 状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病
14、性溶血及血小 板减少外，一般无精神症状(表 2)。,治疗： 以往认为 TTP 是一种严重的疾病，病死率较高。近年来由于治疗方法的进步 其 存活率可达 60%75% 由于 TTP 可能是多种病因引起，故应针对不同病情进行 治疗 如抗感染 抗休克治疗等。 1.糖皮质激素 单独使用者不多 一般开始用泼尼松 6080mg/d，必要时增至 100200mg/d。不能口服者亦可用相应剂量的氢化可的松或甲基强的松龙 对急 性原发性 TTP 的治疗意见不统一 激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人认为 单用激素者只有 11%有效 应与其他方法合用才能有较高的疗效,6,2.免疫抑制剂 特别对 PAIgG 增高者，
15、常用长春新碱。近年有人报告长春新碱应 考虑为本病的最初治疗 有效率占 2/3。Pallavicini 等(1994)提出 TTP 患者血浆置 换和药物常规治疗无效时，长春新碱是一种有前途的药物，静注每周 2mg，开始 治疗后的第 2450 天 长春新碱总量达 614mg 可完全缓解。 暴发性或进展性可用丝裂霉素、环孢素和顺铂等药物进行治疗 孕妇不宜用。 3.肝素TTP 很少有 DIC 变化，故用肝素无益，且用肝素后可并发血小板减少性 紫癜 抗血小板聚集剂可用吲哚美辛 阿司匹林(6002400mg/d)、双嘧达莫(潘生 丁)(200600mg/d) 右旋糖酐-40(500ml，2 次/d，共 1
16、4 天)。有人认为至少部分 患者抗血小板药物对 TTP 初次缓解和维持缓解起重要作用。因此，抗血小板药 在综合治疗中起辅助作用，取得缓解后可作为维持治疗，疗程需长达 618 个月 停药过早易复发。单用时疗效较差 常与糖皮质激素合用。 近年来介绍应用 PGI2 治疗本病，但此激素半衰期很短，故必须维持静滴，且仅 适用急性病例，剂量为 400mg，5 次/d，或 800mg 每 8 小时 1 次 孕妇不宜 用。 脾切除目前意见仍不统一。多数人认为不宜单独行脾切除治疗本病，若病程 7 天内不能改善临床和生化表现，应及早应用。孕妇慎用。 输注血浆疗法 有人报道单纯输血浆 29 例 TTP 中 17 例完全缓解，适用于慢性 型或复发型，但须注意心血管负荷过重；当严重肾功能衰竭时 可与血液透析联 合应用。上海瑞金医院曾见一例男性 43 岁 TTP 患者 输血浆为主要疗法 共输 2200ml 昏迷 20 天后抢救成功，恢复健康。 血浆置换疗法 自
