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1、Claisen Condensation,克 莱 森 缩 合 反 应,.,Contents,.,Definition 定义,TheClaisencondensation Acarboncarbon bondformingreactionthat occurs between twoestersor one ester and anothercarbonylcompound in the presence of astrong base, resulting in a -keto ester or a -diketone. It is named afterRainer Ludwig Clais
2、en, 1881 克莱森缩合反应 是指两分子酯或者一分子酯与一分子羰基化合物，在强碱催化下缩合，失去一分子醇生成一分子-酮酸酯或者-二酮的反应。 参与反应的两个酯分子不必相同，但其中一个必须在酰基的-碳上连有至少一个氢原子。简单的说，该反应是一个酯分子的酰基对另一酯分子的酰基-碳原子进行的酰化反应。,.,Definition 定义,实际上这个反应不限于酯类与酯类的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应。通式表示为：,一般酮和腈的酸性要比酯强，它们在碱作用下-碳优先变成碳负离子,.,Mechanism 反应机理,核心步骤：亲核取代反应。 1. 一分子羧酸酯或酮在强碱的进攻下失去酰
3、基的一个-氢原子，这是一个E2消除反应，并得到碳负离子,烯醇负离子,碳负离子,-H,.,Mechanism 反应机理,2. 碳负离子对另一分子羧酸酯的羰基进行亲核进攻，得到中间体，随后脱去醇负离子而得到产物-羰基羧酸酯。,中间体,-C,-羰基羧酸酯,.,Mechanism 反应机理,3. 产物的-氢与两个羰基邻近，因而有较强的酸性，会与反应物中的强碱反应而以共轭碱的形式存在。,-H,共轭碱,.,Mechanism 反应机理,Claisen Condensation,.,Mechanism 反应机理,克莱森缩合反应所用的碱是生成碳负离子必要的外部条件，要根据碳负离子共轭酸的强弱，选择适当强弱的碱
4、，克莱森缩合要用亲质子和亲核能力强的碱。常用的碱有醇钠、氢化钠、三苯甲基钠或格氏试剂等，由于氨基钠容易产生副反应，一般不能用作碱性剂。只有一个-氢的酯必须要用较强的碱（例如三苯甲基钠）才能生成碳负离子。 反应可以用过量的一种酯作溶剂，也可以用醚、苯和甲苯等惰性溶剂。 产物-酮酯与乙酰乙酸乙酯一样，可能存在烯醇式，在碱（如醇钠）存在下会生成钠盐，经中和后-酮酯才能用蒸馏法分离；克莱森缩合反应是一个可逆反应，有时需要蒸出生成的醇，才好把反应进行到底；某些情况缩合时除了脱醇以外，还会进一步脱羧，这些性质应当在工艺条件的选择和产物分离中充分利用。,.,Mechanism 反应机理,有机物酸碱性的定性判
5、断,布朗斯特酸碱理论：凡是能给出质子的分子或离子叫酸，凡是能与质子结合的分子或离子叫碱。因此布朗斯特酸碱又叫质子酸碱。 路易斯酸碱的定义是：凡是能接受外来电子对的都叫做酸，凡能给予电子对的都叫做碱。 在有机化学中这二种酸碱的定义都用到，如：ROH，用质子酸碱定义常为酸，用路易斯酸碱定义常为碱。另外，质子酸碱中的酸并不是路易斯酸，而是路易斯酸碱络合物。,.,Mechanism 反应机理,酸性强弱的判断 大多数有机酸是指质子酸碱定义中的酸，酸性的强弱主要是给出H 能力的大小，给出H+能力的大小判断可由其共轭碱的稳定性来判断。 共轭碱的稳定性愈大，据“稳定性原理”，则愈容易给出H+，酸性就大。由于共
6、轭碱的结构为负离子，因此，只需判断负离子的稳定性，就可判断酸的强 弱。负离子的稳定性可用电子效应来判断。,碱性强弱的判断 碱性强弱的定性判断，可从中心原子的电子云密度的大小来判断。电子云密度大，给电子能力强，碱性就强，反之，碱性就弱。,.,Types 种类,The classic Claisen condensation 传统克莱森缩合,具有氢的羧酸酯自身缩合反应得到一种产物,当使用两种具有氢的不同羧酸酯缩合反应时，可能同时得到四种产物，会造成产物分离的困难。当然四种产物不可能等比率，因而也有少数应用实例。,Only one enolizable ester is used.,.,Types
7、种类,The Mixed /Crossed Claisen condensation 交叉克莱森缩合 An enolizable ester or ketone and a nonenolizable ester are used.,一分子含有氢原子的酯或酮与一分子没有氢原子的酯或酮反应,得到一种产物，是最有实用意义的缩合反应。,.,Types 种类,酮与酯的缩合反应，若羧酸酯有-氢，如果它的羰基碳亲电能力过低，则酮就会自身进行羟醛缩合；如果它的-氢酸性强于酮则它自身会进行酯缩合反应，因此酮和酯的交叉缩合同样也可能有多个产物，所以多数情况是用甲酸酯、草酸酯、碳酸二乙酯或苯甲酸甲酯等没-氢的酯：
8、,.,Types 种类,Dieckmann Condensation 迪克曼环化反应,A molecule with two ester groups reactsintramolecularly, forming acyclic-keto ester. In this case, the ring formed must not bestrained, usually a 5- or 6-membered chain or ring.,双酯内分子的克莱森缩合反应，得到-环酮酯,.,Application 应用,1.-乙酰基 -丁内酯（维生素B1中间体）的乙酰化法合成,.,Applicatio
9、n 应用,目前国内生产-乙酰基 -丁内酯有两条路线： “双乙烯酮”路线，即以双乙烯酮为起始原料，在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到。该方法经多年生产实践和改进已趋成熟，但双乙烯酮和环氧乙烷单耗仍较高且供应不稳定，出厂价格较高； 采用更早”三乙“路线，即用乙酰乙酸乙酯在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到，此方法原料成本要低于前一路线的出厂价，但产品纯度较低，而且有刺激性气味，设备生产能力低。 后来国内发表了一些用-丁内酯直接乙酰化的方法来制备-乙酰基 -丁内酯，-丁内酯是规模化生产的品种，随着我国化工制造大国地位的确立，该路线有较好的前景。,.,Application 应用,.,Applicati
10、on 应用,2. 1-(4-甲基苯甲酰基)-3.3.3-三氟代丙酮（塞莱昔布Celecoxib中间体）的合成,.,Application 应用,塞莱昔布是一个环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,主要用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。它通过选择性的抑制环氧合酶-2，阻止细胞膜上磷脂释放出花生四烯酸转变为前列腺素H2，进而抑制向其他前列腺素转化，起到解热、消炎和镇痛作用，同时避免像阿司匹林那样的胃肠道副作用。 有不少取代吡唑是由-双酮与肼类化合物缩合而成的，塞莱昔布分子中也有一个吡唑环，它可以用1-(4-甲基苯甲酰基)-3.3.3-三氟代丙酮和对氨基磺酰基苯肼缩环来合成，前者则可以用对甲基苯乙酮与三氟
11、乙酸乙酯缩合来制备,.,Application 应用,.,Application 应用,3.，-二氧代庚酸乙酯的-位烯醇式(钠盐柠檬酸西地那非Sildenafil Citrate中间体)的合成,.,Application 应用,柠檬酸西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂，它能使末梢释放一氧化碳，激活海绵体内血管内壁细胞中的鸟苷酸环化酶，形成环鸟苷单磷酸相对增加，使海绵体内血管平滑肌松弛而充血。 西地那非化学结构中也有一个吡唑环，同样可以用双酮和肼类化合物缩环得到。双酮用戊酮-2与草酸二乙酯进行类克莱森缩合得到,.,Application 应用,.,Application 应用,Ti-Crosse
12、d Claisen Condensation between Ketene Silyl Acetals or Thioacetals and Acid Chlorides or Acids The Claisen condensation in biology,.,Recent Literature 近期文献,General, Robust, and Stereocomplementary Preparation of ,-Disubstituted ,-Unsaturated EstersH. Nakatsuji, H. Nishikado, K. Ueno, Y. Tanabe,Org. Lett.,2009,11, 4258-4261.,Direct Carbon-Carbon Bond Formation via Chemoselective Soft Enolization of Thioesters: A Remarkably Simple and Versatile Crossed-Claisen Reaction Applied to the Synthesis of LY294002G. Zhou, D. Lim, D. M. Coltart,Org. Lett.,2008,10, 3809-3812.,Thank You !,
