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1、,一、新版GMP 中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定 在新版GMP 中，与物料和成品“有效期和复验期”有关的条款多达 7 条。 在化学原料药和制剂生产企业仓储区物料的状态标识中，必须标注“有效期或复 验期”见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第 112 条（4）；物料要按照“有效 期或复验期”贮存，贮存期内发现对质量有不良影响的特殊情况出现时应当及时 复验见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第 114 条；只有经质量部批准放行并 在“有效期或复验期”内的原辅料方可用于生产见第六章 物料与产品 第二节 原 辅料 第 113 条。 另外，经批准回收，在回收处理后的产品应按回收处理中
2、最早批次产品的生产日 期确定有效期见第六章 物料与产品 第七节 其他 第 113 条。 在新版GMP“第八章文件管理”中明确规定物料质量标准的内容要包括 “有 效期或复验期”第 165 条（五）；成品（包括化学原料药和制剂）质量标准的 内容要包括“有效期” 第 167 条（七）。 在国际上，制药行业一般是将原料药和成品药的 GMP 要求分开制定的，原料药 执行Q7；而我国 GMP 中包括了原料药和成品药（大家一定要注意其中的差别）。 二、国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别 在我国，对化学原料药和制剂的使用期限（或称之为保证质量的期限），均只有 有效期一种提法。而在国际上，化学原料药的
3、使用期限有：有效期（失效期）和 复验期三种定义。 在ICH Q7 中，对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。ICH 对其 明确做出了定义：,1,2,“失效期：原料药包装容器/标签上注明的日期，表示原料药在规定条件下贮存 时预计可保存的时间，超过这一期限原料药不应当被使用”。 “有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期 内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用”。 “复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。 通过对以上比较分析可以看出，失效期和有效期二者概念的内涵是相同 的。 通常有效期（或失效期）和复验期只需要指定一
4、个即可，并且对于原料药来说， 更倾向于使用复验期而非有效期（依据见 Q7a 11.61）。 国际上，在原料药中，到底是使用有效期（或失效期）还是复验期？关键在于原 料药是否稳定：对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部分抗 生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期（或失效期）依据见 FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)。 对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再 使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以
5、使用下去（依据见 FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。 通过Q7 与我国新版GMP见第十四章附则 第 312 条（十一）对“复验期” 定义的比较，我们可以发现，国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相 同。 三、关于复验期,3,我国新版GMP 给出的复验期定义是：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为 确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”见第十四章 附 则 第 312 条（十一）。 我国新版GMP 中，所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的 “
6、原辅料、包装材料”。而大家在 ICH 或 FDA 相关文件中看到的“复验期”适 用于化学原料药。 对于有明确有效期（经国家主管部门备案批准，生产厂家明确标识在其说明书或 包装标签上的有效期）的物料和成品药就不存在复验期。 在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部份化学品、中药材、中药饮片、 外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的，制药企业就必须自己制定 物料的贮存期限，即复验期。 可见，新版GMP 中的复验期主要针对的是“生产方未规定，使用方（药企） 自定贮存期限的物料”，其目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工 艺过程控制和最终产品质量。因此，它属于企业的质量监控措施，根
7、据各品种不 同，由企业自行确定期限。 四、物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定 有效期首先是和质量标准相关联的，同时，还与其使用用途相关联。对于 这两个与有效期相关联的指标，完全可以从关键质量属性（CQA）的角度来讨 论（此处不再展开谈了）。 有效期是根据稳定性实验或历史数据而确定的，正常情况下，到有效期之后，产 品会不符合质量标准。,4,而企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定，多基于经验判断，有必要进行相 应的稳定性研究，或积累检验数据，以实现持续改进。 （一）对于物料、成品药（包括化学原料药和制剂）有效期的确定 明确标识在其说明书或标签上的物料、化学原料药和制剂的有效期，均应该是根
8、 据稳定性实验或历史数据而确定下来的。 回收产品经过处理后，其关键质量属性（CQA）有了全面改进和提高，能够确 保符合质量标准，保证它能够被安全的使用。此时我们认为可以对回收产品应该 重新计算生产日期和有效期。有效期的确定方法严格按照“第六章物料与产品 第七节 其他 第 113 条”执行（即处理后的产品按处理中最早批次产品的生产 日期确定有效期）。 有明确有效期的物料和成品药（包括回收产品），在达到有效期后即作报废处理， 即使复验合格也不得再使用。 （二）对于没有明确有效期物料复验期的确定。 在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部分化工产品、中药材、中药饮 片、外购提取物、个别辅料及包材
9、等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对 其作出规定，由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断，制定出 复验期。复验期一般不超过 3 年（这只是习惯做法）。 目前对于复验期是从物料到货日期还是从入库日期开始计算？本人没有见到法 规或指南上的要求和建议，但从物料的进厂首次检验日期（即出具检验报告的日 期）开始计算，应该是最科学的。因为检验数据所显示的产品质量是检验时刻的 产品质量。 贮存期满后应复验，复验合格可继续使用。,5,虽然在新版GMP 中没有明确要求对中间体/中间产品（包括中药提取物）制定 贮存期限，但中间体/中间产品（包括中药提取物）也是物料的组成部分，对其 储存期限也应该有明确规定。至少我们要明确该中间体/中间产品（包括中药提 取物）在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方 式来确定储存的时间；或尽量的积累历史数据，以此证明、确定中间体/中间产 品（包括中药提取物）的贮存期限；也可以通过使用前再测试的方式来确保其能 够用于生产。 总之。对于明确规定、标识有有效期的物料和成品，必须严格控制在有效期内使 用，过期即作报废销毁处理；对于没有明确有效期的物料，企业购入后自定复验 期，检验合格入库，到复验日期后进行全项检验，只要复验合格，就可以继续留 用（复验不合格则作报废处理），在生产使用前有必要再进行全项检验，检验合 格方可用于生产中。,
