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1、血小板输注无效的解决方案,一、相关概念,血小板抗原与抗体,特异性同种抗原 HPA抗原 非特异性抗原 HLA抗原 ABO血型抗原,血小板抗体,同种异体抗体 主要针对HLA抗原、 HPA抗原 自身抗体 HPA抗原,血小板输血,血小板输血近十余年来有了长足的发展，输血量显著增加，原因： 临床医师对血小板输血适应症，充分认识 化学疗法，免疫抑制疗法 器官移植技术的发展 成份制剂质量(分离法，浓缩法提高)的保证 血小板单采(血液成份分离机)术的普遍应用,血小板输注利弊,益处： 减少微小出血的发病率 降低大量出血的发病率/死亡率 风险： 同种异体免疫反应 输血感染 过敏反应 输血相关的移植物抗宿主病（tr
2、ansfusion-associated graft-versus-host disease ，TA-GVHD）,血小板输血适应症,血小板减少机制 产生不足 破坏亢进 抗体消耗 脾脏储存量增大 血小板功能异常 先天性血小板功能异常 后天性血小板功能异常,血小板输血适应症,白血病 再障 特发性血小板减少性紫癜症(ITP) 弥漫性血管内溶血(DIC) 癌症肿瘤病人作化疗放疗法时 需要大量输血的血小板减少症 脾肿大导致血小板减少症(血小板储存量增加) 血小板减少症，外科手术前血小板输血 血小板功能异常 先天性(血小板无力症) 后天性(尿毒症，阿斯匹林服用）,禁忌症,血栓性血小板减少性紫癜(throm
3、botic thrombocytopenic purpura, TTP) 肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT),二、血小板输注效果的监控,应当对病人接受血小板的效果进行监控，这可以作为进一步血小板支持性治疗的指导，虽然目前没有证据表明，对输血小板的效果进行监控及采取相关行动减少了出血发生的可能 （Schiffer 等, 2001),病人因出血而输血小板,衡量输血有效性的最重要的指标是临床效果。,预防性输注血小板,应当通过测量输血后血小板计数的增加来评估的效果。 根据病人的大小和血小板输注的多少，有多个公式可以计算血小板计数的增加值。,
4、1.血小板回收,血小板回收百分率（R）可以通过血小板增加值109/L（PI），血容量（BV，单位：升）和血小板剂量109（PD）计算： R (%) PI BV PD-1100,2. 校正的血小板计数增加值,血小板计数校正增加值109/l（CCI）可以通过血小板计数校正增加值（PI），病人体表面积（BSA，单位平方米）和血小板剂量1011（PD）计算： CCIPIBSAPD-1,输注血小板有效的标准,回收率的标准： 一次成功的血小板输注在病情稳定的病人身上血小板回收率约67； 判断输注血小板是否成功的血小板回收率标准为：输注1小时后30%，输注20-24小时后20%； CCI标准为： 输注1小时
5、后7.5109/l， 输注20-24小时后4.5109/l。,虽然使用这些公式计算输注血小板的效果，对保持血小板输注研究的一致性是必需的，但是在日常医疗实践中应用是不可行的，因为每袋浓缩血小板的血小板数量并不知道。 在医疗实践中，如果预防性输注血小板无法使血小板计数值达到预定值，则可以认为此次输血小板效果不佳(Schiffer 等, 2001)。,对没有出血的住院病人进行输注1小时后血小板计数是很不方便的。评估输注血小板效果的比较合理的方法是，在输血小板后的第二天上午做计数。评估门诊病人的输注小板效果，可以在输注血小板后10分钟计数，所得结果和输注血小板后1小时计数是一样的(OConnell
6、等, 1 988)。,三、血小板输注无效,血小板输注无效的特征,是指多次输血小板均未取得满意效果。有些病人可能有一次输血小板效果不好，而以后几次效果不错。只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。,非同种免疫因素,血小板的质量 发热感染 发热感染血小板输注疗效比预期减少20%40%；感染期，血小板暴露隐抗原，吸附IgG抗体；败血症或感染病人；血小板表面抗体上升 弥漫性血管内凝血(DIC)：凝血功能异常被激活，血小板消耗大量上升；感染、败血症、恶性肿瘤。 循环的免疫复合物：感染和免疫介导疾病的病人，循环的免疫复合物数量上升，血小板数量下降，可能的原因：循环的免疫复合物吸附
7、于血小板的Fc-II受体，通过网状内皮系统清除。 骨髓移植： 自体或异体移植可能导致血小板破坏增加； 移植造血细胞恢复期，可发生类似免疫个体发生自身非自身免疫识别的暂时紊乱。这种免疫失衡导致血小板自身抗体上升。 急慢性GVHD和巨细胞病毒感染增加PAIgG。 放疗、化疗药物、生长因子、免疫调节药物治疗GVHD可助长血小板消耗的血管病。 脾肿大(1520%) 与药物相关的抗体：(某些抗菌素和抗真菌药物) 青霉素、两性霉素B、万古霉素 药物抗体实验阳性-提示可能 药物抗体实验阴性-不能确诊 自身抗体：白血病、骨髓移植、巨细胞病毒,免疫因素,1、HLA同种免疫反应，占免疫因素造成的80%以上。 特别
8、在有妊娠史的女性中常见，其发生率因下列情况而异： 输注血液成份的类型： 病人的基本情况； 妊娠史； 输血史。,据文献报道：,再生障碍性贫血患者HLA同种免疫反应的发生率就比急性白血病患者高（Holohan 等, 1981）。 减少血小板输注同种免疫反应的实验 (1997)发现：给急性粒细胞白血病患者输注未去白细胞的血液成份，无妊娠史的病人HLA同种免疫反应发生率为33%，有妊娠史的病人为62%；输注去白细胞的血液成份的病人中，其发生率分别为9%和32%。,免疫因素,2、HPA（人类血小板抗原）同种免疫反应； 3、ABO血型不合（红细胞的A和B抗原在血小板上也表达 ）； 4、血小板自身抗体； 5
9、、药物相关的血小板抗体,血小板输注无效的调查,如果发生血小板输注无效，应当对临床因素做评估，这些因素可能与非免疫性血小板损耗有关。如果没有发现明显的临床原因，就要怀疑可能是免疫机制起作用，并做血小板抗体（HLA、HPA等抗体）分析 。但在ABO不同的造血干细胞移植病人中，还要考虑ABO血型的影响因素。,血小板输注无效的处理,HLA抗体：,选择HLA匹配的供者（要建立血小板（HLA）供者库）； HLA相合分级 HLA配合级别 解释 A A、B位点四个抗原完全一致 B A、B位点2-3个抗原一致，余为空白位点 C A、B位点2-3个抗原一致，余为交叉反应性位点 D A、B位点1个抗原一致 E A、
10、B位点4个抗原完全不一致 研究表明，HLA相合C级以上，CDC试验为阴性，血小板输注效果显著提高。 Schitler等报道，在一个 2470人的供者库中，平均每一患者可在其中找到 3个A级、9个B级、40个C级配合的供者。,鉴别HLA特异性抗体，选择抗原匹配的单采供者；,进行血小板交叉配型试验选择匹配的血小板,所有这些方法对于选择匹配的供者同样有效。遗憾的是，即便使用这些方法选择供者，也会有20 30的被选择者提供的血小板，在输注后无效。这部分无效反应可能与下列因素相关： 在免疫因素中可能同时存在非免疫因素； 药物或自身抗体影响； 由于检测系统本身原因使得有关抗体检测错误。即使是连续的血小板输
11、注，患者自身抗体也会随着时间推移而丧失，因此，周期性的评估抗体情况可能会改善部分患者血小板输注的疗效。,HPA抗体,选择HPA匹配的供者（要建立血小板（HPA）供者库）； 鉴别HPA特异性抗体，选择抗原匹配的单采供者； 进行血小板交叉配型试验选择匹配的血小板,HLA+HPA抗体,选择HLA+HPA匹配的供者（要建立血小板（HLA+HPA）供者库）； 鉴别HLA、HPA特异性抗体，选择抗原匹配的单采供者； 进行血小板交叉配型试验选择匹配的血小板,ABO血型不合,最好输注ABO血型配合的血小板； Rh血型的选择： 对D阴性的患者，最好要避免用D阳性献血者的浓缩血小板。,ABO不同的造血干细胞移植后
12、输血选择,第I 期：从病人（受者）准备接受异体造血前躯细胞移植开始 第II期：从骨髓摧毁性治疗开始，直到对于输红细胞：直接抗球蛋白试验阴性且对供者的红细胞抗体消失；对于输血浆：受者红细胞消失（即红细胞ABO细胞分型与供者一致）； 第III期：病人的ABO红细胞分型及血浆分型与供者一致。,非免疫的血小板无效输注,仅有2个条件可提高血小板： 脾切除 给予ABO匹配的血小板。,降低血小板的因素由重到轻依次为,-患者体内产生淋巴细胞毒素抗体； -男性患者和有2次及以上妊娠史的女性患者； -巨脾； -接受肝素治疗； -出血； -发热； -弥漫性血管内凝血(DIC)。 由于已知血小板数量和血小板存活率之间
13、的关系，因此这些减少血小板增量的因素通常也降低血小板存活率，同时这些不利的因素也导致血小板无效输注。,对于接受造血干细胞移植的患者，影响血小板输注效果的不利因素还包括：,-血管闭塞件疾病(VOD)； -移植物抗宿主病(GVHD)； -高胆红素水平； -全身照射(TBI）； -血清中高浓度的他克莫司或环胞霉素。,持续无效患者,无论造成无效的原因是免疫性的或非免疫性的，总是会有一部分患者在最大限度的消除了免疫和非免疫因素影响后仍然是无效输注。对这部分患者如果存在致命性大出血，以下几种方法可能会有帮助： 给予小量、多次血小板输注(如每隔48 h输34个血小板浓缩物)，这些输注虽然不能提高输注后患者血
14、小板数量，但是可能有助于维持血管壁的完整性； 静脉注射免疫球蛋白可能会短时间内提高输血后血小板增量； 纤溶酶原抑制物可能有助于稳定正在形成中的凝血块； 重组的凝血因子a或许能控制部分患者的出血。,总结,1、临床医生要严格掌握好血小板输注的指征； 2、在输注前，要详细了解病人的临床表现和免疫史； 3、在发现问题时，最好是了解清楚是否存在免疫因素或非免疫因素，还是两者同时存在。 4、在发现免疫因素时，最好首先鉴定抗体种类和其特异性，从而选择相匹配的供者提供条件。,血小板输注无效的诊治对策,实验方法简介,血小板抗体检测方法,（1）简易致敏红细胞血小板血清学实验( SEPSA) （2）酶联免疫吸附竞争
15、法 （3）血小板抗原单克隆抗体特异性固相化(MAIPA) （4）免疫细胞化学法( SABC) （5）微柱凝胶法 （6）酶联检测方法（MACE） （7）微量淋巴细胞毒方法（CDC）,评价,在上述几种方法中，SEPSA、酶联免疫吸附竞争法、微柱凝胶法检测、MACE的是血小板相关抗体, 包括血小板特异性抗体和HLA抗体, 而MAIPA、SABC法能准确判定是否为血小板特异性抗体及其针对的HPA。,血小板交叉配型方法,1、检测HLA抗体： 2、检测HPA抗体： 3、检测HLA+HPA抗体：,广州地区血小板HLA+HPA供者库的建立和应用,目的,建立广州地区无偿血小板献血者HLA、HPA基因库，并初步应
16、用于临床血小板输注无效的病人。,方法,招募1846名捐献血小板的供者； 用PCR-LUMENIX系统检测HLA-I（A,B,C）抗原，和HPA抗原，并形成数据库 。,结果,血小板供者HLA-I基因库基因频率较高的表达有：,A*02,0.2863; A*24,0.1621, A*33,0.094, A*11,0.3226; B*75,0.0945; B*60,0.1279; B*13,0.0089; B*46,0.1466; B*58,0.0863; C*01,0.1765; C*03,02888; C*08,0.1337;,血小板供者HPA基因频率分布情况：,HPA-2,-3,-5,-6,-15抗原呈现多态性，其中HPA-1a, 4a在
