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1、肿瘤标志物的检测和临床,“肿瘤标志”一词的来源,肿瘤标志（tumor marker）这一名词是 1978年由 Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第7届肿瘤发生生物学和医学会议上被学术界确认并公开引用,肿瘤标志发展简史,1846 H.Bence-Jones 骨髓瘤蛋白 1928 W.H.Brown 激素 1930 B.Zondek 促性腺激素 1932 H.Cushing 男性激素 1949 K.Oh-Uti 血型抗原 1959 C.Markert 酶 1960 P.Nowell & D.Hungerford 费城染色体 1963 G
2、.I.Abelev 甲胎蛋白 1965 P.Gold & S.Freeman 癌胚抗原 1969 R.Heubner & G.Todaro 癌基因 1975 H.Kohler & C.Milstein 单克隆抗体 1980 G.Cooper & R.Weinberg 癌基因探针,肿瘤标志的用途,恶性肿瘤的诊断 检测肿瘤的复发和转移 判断肿瘤的治疗效果和预后 对病人随访观察 有可能用于癌症高发地区人群普查 肿瘤细胞表面标志为靶位进行单克隆抗体治疗,肿瘤标志的定义,肿瘤本身产生或由于肿瘤的存在导致机体产生的可反映肿瘤存在的物质 基因异常表达产生的抗原或生物活性物质 肿瘤侵犯正常组织，引起机体的代谢
3、或免疫异常所产生的一些物质,肿瘤标志的分类,目前尚无统一的分类，一般根据肿瘤标志的生物化学特性和免疫学特性分为: 1、肿瘤抗原（胚胎性抗原、癌相关抗原和糖链抗原） 2、酶与同工酶 3、激素 4、癌基因产物,根据来源分类,1、原位性肿瘤相关物质 在同类正常细胞内含量甚微，但细胞癌变时迅速增加，如本周蛋白、PSA和各种细胞内的酶 随着测定灵敏度的提高，此类物质对肿瘤诊断的意义和作用更加明显 正常组织和肿瘤组织均有一定的含量，其特异性不强,本周蛋白 （Bence Jones） 多发性骨髓瘤恶性浆细胞分泌的一种免疫球 蛋白轻链 加热至4O60时凝固，加热至90100可再溶解，称为凝溶蛋白 在血清蛋白电
4、泳中可见一异常增高的M带，故也称为M蛋白 对多发性骨髓瘤的诊断有重要价值。,香草扁桃酸 （manillylman delicacid,VMA) 儿茶酚胺的代谢产物 收集24h尿检测，可反映儿茶酚胺的代谢水平 对嗜铬细胞瘤和起源于神经外胚层的肿瘤诊断有价值。,前列腺特异抗原 （PSA） 一种具有蛋白酶活性的抗原 表达于前列腺导管上皮细胞 作为诊断前列腺癌有价值的指标,各种代谢酶 碱性磷酸酶升高见于原发性肝癌、转移性肝癌和骨转移肿瘤 酸性磷酸酶升高见于前列腺癌 乳酸脱氢酶升高在很多肿瘤中常见。,2、异位性肿瘤标志 由恶变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分 与体内原位产生的物质具有相似或相同的结
5、构和功能 对这些物质的检测可帮助肿瘤的诊断。,神经元特异性烯醇化酶 （neuron-specific enolase,NSE） 是神经内分泌细胞特有的酶 正常人血清上限是15g/L 小细胞肺癌和和神经源性恶性肿瘤上升 反映上述肿瘤疗效、复发和预后的指标,3、胚胎性肿瘤标志 胚胎时期的某些物质在机体的发育、生长过程中逐步减少并消失， 这些胚胎性和胎盘性物质在某些肿瘤可以重新表达，成为肿瘤标志。,人绒毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotrophin， HCG） 滋养层细胞合成 滋养层细胞恶性肿瘤绒毛膜癌和葡萄胎的重要标志物 也用于观察乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、
6、肝癌和肺癌的疗效和预后,癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA） 广泛存在的胚胎性抗原 很多恶性肿瘤如消化系统肿瘤、肺癌等都可检测到CEA升高 缺乏肿瘤特异性 可作为判断疗效、复发和预后的较好指标,甲胎蛋白 （- fetoprotein，AFP） 胚胎早期表达的糖蛋白 肝癌细胞重新表达AFP，使之血清水平显著上升 诊断肝癌的重要指标之一 其正常值在25g/L以下 AFP超过400g/L 时可确诊肝癌 但良性肝脏疾病如慢性肝炎，AFP也可显著升高，应注意鉴别。,4、病毒性肿瘤标志 某些病毒与肿瘤的发生有关 某些肿瘤可检测到肿瘤病毒相关物质，这些病毒相关抗原的抗体可作
7、为肿瘤标志 HTLVl病毒:T细胞白血病 HBV:肝癌 EBV:Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 HPV:宫颈癌、皮肤癌,5、基因标志 肿瘤的发生与一些基因异常有关，这些基因的改变是肿瘤的重要标志 癌基因的激活 抑癌基因的失活,根据分布分类,1、细胞表面肿瘤标志 细胞膜表面、细胞质内和细胞核内可能存在着质或量上明显异常的物质 这些物质可以成为抗原，可用特异性抗体检测到,2、血清学肿瘤标志 一般是指肿瘤细胞产生的、分泌到血清或体液中的物质 可用生化方法或免疫学方法定量测定,1.筛选 2.诊断 3.预后 4.监测病情变化及疗效,3、癌基因标志 癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的分子基础，特定起源
8、的肿瘤常常与某种特定的癌基因有直接的关系 通过分子生物学技术和单克隆抗体对肿瘤基因检测，对于肿瘤的诊断、鉴别诊断、判断预后和治疗都有重要意义。,常用肿瘤标志,甲胎蛋白alpha-fetoproteinAFP,1963年前苏联学者Ablevle在移植性肝癌小鼠血清中首次发现甲胎蛋白 1964年他的的同胞Tatarinov在原发性肝癌患者血中发现AFP异常升高 1970年后作为原发性肝癌的标志应用于临床,AFP是单链多肽，由590个氨基酸残基组成，糖含量为3，分子量为 6772KD。 在胎儿卵黄囊的内胚层细胞、胎肝及胃肠道粘膜上皮细胞中合成，为胎儿血清正常成分。 胎龄6.6周出现，1419周达最高
9、浓度l3g/L，21周开始下降，34周降至最高浓度的2，出生时脐带血中含量为10-100mg/ L，一年后降至正常成人水平，不到高峰时的万分之一, 一般免疫方法已不能测及。,AFP对原发性肝癌的临床价值 1、诊断专一性仅次于病理检查，假阳性率 2 2、最好的早期诊断方法之一，可在症状出 现前612个月作出诊断 3、反映病情变化和治疗效果的敏感指标 4、可检出亚临床期复发与转移 5、20病人无AFP增高，故AFP不是绝对指标,肝癌普查,AFP低浓度升高,肝癌低发地区,肝癌高发地区,发病率23,发病率18.532.9,肝癌高发区普查意义,0.3自然人群AFP增高 3380为AFP低浓度持续阳性 低
10、浓度持续阳性：连续2个月查AFP 3次均超过50200 gL 发现3177例，1年内发现肝癌332例，为10.46，其中I期肝癌55.77，185例 其发病率为当地自然发病率的315.2倍,正常值20gL,AFP400gL,AFP200gL,持续一个月,持续二个月,无肝病活动证据，排除妊娠和生殖腺胚胎肿瘤,高度怀疑肝癌，做影像学检查,AFP是原发性肝癌诊断中最好的肿瘤标志,70-95患者的AFP增高，晚期病人更高 当血清AFP升高，而S-GPT正常者，应高度怀疑原发性肝癌 肝硬化及慢性活动性肝炎：AFP100400 gL，并与S-GPT呈平行关系，两者同时升高或降低,睾丸恶性肿瘤、畸胎瘤、胃、
11、胰、胆、肾、乳腺肿瘤和白血病也可升高，但多100 gL AFP可鉴别正常妊娠与绒毛膜癌 正常妊娠：20200 gL 胚胎发育异常（无脑儿、脊椎裂、脐膨出）：600800 gL,AFP是不均一性蛋白质，不同种类的AFP其糖链在类型与数量上不同，表现为对植物凝集素的亲和力不同，这种AFP亚型称为AFP异质体 AFP在 20350ug/L之间， AFP异质体检测有助于亚临床肝癌的早期诊断,卵黄囊,刀豆蛋白A ConA,非癌性肝病,AFP异质体,肝细胞,扁豆凝集素 LCA,原发性肝癌,亲和免疫电泳 ff-RIEP,鉴别诊断,AFP异质体,对肝癌的早期诊断、鉴别诊断、病情监测、高危人群的普查均有较高价值
12、 AFP异质体与B超结合，使小肝癌诊断率提高到97.5 以AFP-L3异质体 15作为原发性肝癌的诊断标准，敏感性90.0，特异性92.9，对小肝癌的早期诊断和良性肝病的鉴别诊断有意义,AFP mRNA检测的意义,RT-PCR检测外周血转移性肝癌游离细胞AFP mRNA 64例肝癌、48例对照 肝癌病人阳性率36，23例 17例无临床转移证据 提示：此方法可直接用于临床，诊断肝癌转移,AFP生物半衰期与肝癌复发转移,AFP t1/21.5d，预测复发转移的敏感性87.5，特异性89.3，准确率88.5 200天内未发生复发转移者与复发转移和死亡者的AFP t1/2差异非常显著P0.001 AF
13、P t1/2是复发转移的早期预测指标，并可监测和评价疗效,癌胚抗原carcinoembryonic antigenCEA,1965年Gold和Freeman从人胚肠和结直肠癌组织中分离出一种分子量为180KD的糖蛋白，随后发现肠癌患者血清中也存在此抗原，称此为癌胚抗原。 高度糖化，含糖6070。妊娠2个月起存在于胎儿消化系统如肠道、胰腺和肝脏中，出生后浓度明显下降 健康成人血清CEA2.5g/L,广谱性肿瘤标志，在胚胎性肿瘤、结直肠、胃、肺、乳腺等肿瘤中可出现，特异性不强。不推荐作为结直肠癌筛选指标 结直肠癌较非结直肠癌组织含量高10100倍，结直肠癌肝转移灶中含量最高 结直肠癌患者血清中CE
14、A增高是由于癌细胞的浸润，使本来应分泌到肠道中的粘液被吸收到血管内,CEA是反映结直肠癌临床生物学特性的主要指标 CEA表达高：肿瘤分化差 肠壁浸润更深 淋巴结转移率高 术后转移复发率高 分期更晚 预后差,门静脉血CEA值较外周血更高，与肿瘤大小、分化、分期正相关，与肿瘤部位无关，更能反映结直肠癌的生物学特性 检测CEA半衰期作为检测复发转移的指标，更客观和敏感 联合检测CEA与CEA-mRNA 可判断肺癌和结直肠癌的微转移,CEA增高的其他情况,吸 烟 者,良性疾病,阳 性 率 19,肝 炎,肝 硬 化,阻 塞 性 黄 疸,肺 结 核,胸 膜 炎,慢 性 支 气 管 炎,肝 肾 功 能 不
15、全,肠 炎,四种肿瘤各期的CEA阳性率（）,CEA与结直肠癌转移和复发,动态监测病情,对结直肠癌患者治疗后常规测定和动态观察CEA是目前最佳的非创伤性检查。 CEA半衰期尚不清楚，结肠癌术后约一个月恢复正常，预示大部分肿瘤已切除 肺癌术后约3个月恢复正常 其他肿瘤一般在术后68周恢复正常,CEA升高可在临床症状出现前57个月见到 有些患者开始化疗和放疗后CEA会短暂升高，可能与肿瘤治疗后细胞破坏有关 胸腹水检测CEA，如浓度比血清中高2倍，提示恶性肿瘤,美国纽约纪念医院报道结肠癌手术前CEA无论是否升高，当术后发生复发时均有相当多病人CEA可升高 若CEA水平持续升高，超过正常值的56倍或较先
16、前基线超过 35者，则暗示肿瘤有局部复发或远处转移,鉴别卵巢癌性质,Tholander：粘液性卵巢肿瘤与血清CEA水平高度正相关 粘液性卵巢癌血清CEA阳性率 75.0 非粘液性卵巢癌血清CEA阳性率21.6,CEA参考值,血清参考值25ng/mL,CA19-9,SW116人结肠癌抗原，为一种含粘液成分的大分子糖蛋白，为单涎酸神经节苷脂，血清中以粘蛋白形式出现 正常胰腺导管上皮细胞和肿瘤细胞等多种细胞可表达此抗原 消化系统肿瘤:胰腺癌、肝胆系统癌、胃癌和结直肠癌患者血清中异常升高,肝胆癌（5MU/L）：阳性率66.7 胰腺癌（6.4MU/L）：阳性率69.8 胃癌：阳性率66.7 结肠癌：阳性率17.0 肺腺癌恶性胸水：阳性率72.0，特异性92.3，符合率67.3,乳腺癌：特异性95.0，与分期相关 原发
