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1、第二章 药物对机体的作用-药效学,药物的基本作用,药物不产生新功能 药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用 药物的基本作用:兴奋和抑制 使原有的功能水平升高兴奋 使原有的功能水平降低抑制,药物的作用与效应 (Action vs. Effect),action = how the drug works (初始作用) usually by enhancing or inhibiting cell function effect = consequence of drug action on body,Example: 阿斯匹林,作用,抑制前列腺素合成酶,效应,解热 & 镇痛,在
2、不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制,药物作用的选择性,Selectivity: 药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度 取决于:亲和力 与 反应性 选择性高: 作用更精确,副作用更少,药-靶结合的能力,结合后引起产生的能力,治疗作用(therapeutic action) 对因治疗 对症治疗 (补充治疗) 不良反应(Adverse drug reaction, ADR) 与用药目的无关,并造成对病人不利的反应。,药物作用的两重性,1 副作用(side effect,副反应,side reaction) 在治疗剂量时,出现与治疗目的无关的 不适反应.,2 毒性反应 (toxic reacti
3、on) 剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应,3 后遗效应(residual effect) 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍残存的生物效应 4 停药反应 (withdrawal reaction, 反跳, rebound reaction) 停药以后原有疾病加重,5 变态反应(过敏反应,allergic reaction) 机体受药物刺激后发生的异常的免疫反应。(与原有效应、剂量无关) 特异质反应(idiosyncrasy) 与遗传有关,反应性质可能与常人不同 (与原有效应、剂量有关),受体理论,受体(receptor):存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质,能识别、传递信息并引
4、起效应的细胞成分。,配体(ligand),内源性神经递质、激素等,外源性 药物,第四节 药物与受体,能与受体特异性结合的物质,受体认定所需特征,饱和性 (数量有限) 特异性 (专一对象) 可逆性 (结合可解离、可置换) 高亲和力 (内源性配体生理浓度) 结构专一性 (对配体有高度识别力) 立体选择性 (构象要求严格,光学异构体差异大) 区域分布性 (不同组织不同区域,分布不同) 亚细胞或分子特性 (亚型) 配体结合试验资料与药理活性相关性 生物体存在内源性配体,1878年 Langley 提出受体物质 1909年 Ehrlich 提出 Receptor 1933年 Clark:提出占领学说,之
5、后Ariens进行修正 提出内在活性概念,出现速率学说、二态学说、 第二信使学说 70年代:电鳐电器官中分离出Ach受体 8090年代:分子水平 纯化分子克隆化 AA序列受体构型的确定 测定功能区段重组入细胞膜 发展成受体药理学,受体理论的发展,配体受体结合:化学性,构象互补 相互吸引(范德华力、离子键、氢键、共价键) 配体-受体复合物 传递信号,引起生理生化效应,受体及亚型的命名,已知内源性配体:按特异配体命名(组胺受体) 尚不知内源性配体:按相关研究药物命名(阿片受体) 亚型:用字母和阿拉伯数字命名,受体存在部位分类:,细胞膜受体 Ach、adr、DA、His、阿片、胰岛素受体等 胞浆受体
6、 肾上腺皮质激素、性激素等 胞核受体 甲状腺素受体,信号转导方式等分类,离子通道关联受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶活性相关受体 基因调节表达受体,Ligand-gated ion channel receptors,Tyrosine kinase-linked receptor,Intracellular receptors,(核受体),第二信使:cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等,亚型的分布和特殊功能 一细胞多种受体 一药物多受体作用 突触前膜和突触后膜分布(反馈调节),调节:与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节,下调(衰减性调节、耐受)和上调(上增性调节、反跳) 同种调节
7、:配体使自身受体变化 异种调节:配体对其他受体进行调节,受体学说从锁钥假说发展而来,占领学说 药效与药物占领受体数成正比,可逆,药浓度与效应服从质量作用定律(1937) 备用受体学说 亲和力和内在活性,占领部分受体可发挥最大效应,其余为储备受体,被占而无效的为静息受体(1950年代) 速率学说 结合速率常数 k1和解离速率常数k2间的平衡(1961) 变构学说 静息态和活化态间的互变,药物分子的诱导契合 能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会发生变化,药效学概述,药物 亲和力 内在活性 表现,激动剂 有 强 受体兴奋,阻断剂 有 无 受体不兴奋, 阻断激动剂作用,部分 有 弱 无激动剂:受体
8、弱兴奋 激动剂 有激动剂:阻断(似竞争性),受体,D+R DR E,K1,K2,K2,K1,=KD 即,DR,DR,KD =,K1为结合速率 K2为解离速率,(1 )亲和力(affinity) 用 KD 表示,也是解离常数,设受体总数为RT, RT =R+DR R= RT -DR,KD=,D( RT DR ),DR,当DKD时,DR/RT=100%, DR=RT 当 D = KD时, DR/RT=50%亲和力 当D = 0 时, DR=0,效应(E)为零。,经推导得: DR D RT KD + D,E DR D Emax RT KD + D,=,=,=,KD 单位为摩尔。KD值越大,亲和力越小
9、 亲和力指数:pD2=logKD (与亲和力成正比),(2) 内在活性 0 1,E DR Emax RT,=,E,100,50,EC50,C,E(%),100,50,EC50 x EC50y EC50z C,x,y,z,a b c,药物的内在活性及其 与受体的亲和力 对量效关系的影响,a,b,c三药pD2相同, 但Emax递减。 反映内在活性大小 x,y,z三药Emax相同, 但pD2递减 反映亲和力大小,四、作用于受体的药物分类 1、激动剂( agonist) 完全激动剂(full agonist) : 亲和力大,内在活性()=1 pD2 部分激动剂(partial agonist): 亲和
10、力可能大,但内在活性低 0 1, Emax 小。 单用表现激动作用,与激动剂合用 可能出现竞争性拮抗作用,人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱,1,mol/L,-,1,保持张力,无,(,),与有,(,),沙美特罗,1,mol/L,-1,存在的量效曲线。,为沙,美特罗的效应。,福莫特罗,(,log mol L,-1,),100,50,0,人支气管松弛,(%,),-10 -9 -8 -7 -6 -5,人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用,2、拮抗剂(antagonist) 亲和力强, = 0 竞争性拮抗剂 competitive antagonist 非竞争性拮抗剂 no
11、ncompetitive antagonist 竞争性拮抗:与激动剂竞争结合同一受体, 该结合效应为可逆的。 非竞争性拮抗:可与激动剂竞争结合同一受体, 但结合为不可逆的。 或 不与激动剂结合同一受体,但 影响激动剂与受体结合后的效应,按质量作用定律,D与I竞争与R结合 RT=R+DR+IR 竞争性拮抗剂与受体结合越强(亲和力越大) 其拮抗能力越强,常用pA2(拮抗参数)表示 竞争性拮抗剂的作用强度(亲和力)。 pA2中的2指拮抗剂和激动剂并用时,激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2。 pA2 越大,拮抗作用越强,竞争性拮抗剂,使激动剂量效曲线
12、平行右移(KD值变化), 最大效应(Emax)不变。 pA2值越大,表示该拮抗剂对相应受体的亲和 力越强。,(1)竞争性拮抗的特点是,可与R牢固结合,使能与D结合的R数量减少 通过阻断受体后某一环节,使受体效应减弱 其特点为 激动剂的Emax下降:效能下降 变化 ,量效曲线右移 激动剂的KD 不变 , 亲和力不变,(2) 非竞争性拮抗药,作用机制,为何作用、如何作用 原发作用、继发效应,非特异性药物作用机制,与药物理化性质相关 解离度、溶解度、表面张力, 渗透压、脂溶性、络合作用等 与药物(立体)化构关系不大,特异性药物作用机制药物生物活性与化构密切相关,药物作用蛋白靶点:受体、离子通道、酶、
13、载体分子 其他有:结构蛋白、细胞内蛋白、DNA、细胞壁组分等 作用举例:1.激动或拮抗受体 2.影响递质释放或激素分泌 3.影响自身活性物质 4.影响酶活性 5.影响离子通道,药物作用和信号传导,内源性配体:神经递质、激素、调质、其他信使物质 跨膜信息传递:配体、受体、第二信使(见表2-3),配体作用跨膜信息传递,调节胞浆基因表达 激活跨膜酪氨酸蛋白激酶 门控离子通道 膜受体活化经G蛋白转导信号至效应酶(信号放大作用),G蛋白的作用,激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶 调节离子通道 激活钙和肌醇磷脂代谢 激活鸟苷酸环化酶,构效关系,构效关系 结构类似的化合物可与同一酶或受体结合产生激动作用 取
14、代基团越大内在活性越弱 (激动剂部分激动剂拮抗剂) 去甲肾上腺素 对映体:S-萘普生和R-萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素,药物剂量与效应关系,量效关系(dose-response relationshi)药理效应与剂量在一定范围内成比例关系 剂量与其血药浓度成正变关系,血药浓度与药效成正变关系,所以常用浓度效应关系,为临床用药提供参考。,效能 (efficacy, Emax) 当效应增强到一定程度时,再增加剂量或浓度,效应不再增强,此时的效应称Emax ,也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱 半效能浓度 EC50 引起50%最大效应的药物浓度或剂量,强度 or 效价 ( potency )
15、引起一定效应的药物剂量或浓度的相对比值 一般采用50%效应量 反映药物与受体的亲和力大小 值小强度大 评价一个药物需从效能和效价两个方面分析,药物剂量与效应关系,量效关系(dose-response relationshi)药理效应与剂量在一定范围内成比例关系 剂量与其血药浓度成正变关系,血药浓度与药效成正变关系,所以 常用 浓度效应关系,为临床用药 提供参考。,1 剂量 ( DOSE) 阈剂量 threshold dose (最小有效量 minimal effective dose) 有效量 effective dose (常用量,治疗量 therapeutic dose ) 最小中毒量 minimal toxic dose 致死量 lethal dose,100,效应(%),50,0 2 4 6 8 10 12 算术尺