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1、文档来源于网络，如有重复请自行下载松萝酸活性作用机理及其物种资源研究概况松萝酸活性作用机理及其物种资源研究概况 本文关键词：松萝，机理，物种，活性，概况松萝酸活性作用机理及其物种资源研究概况 本文简介：摘要：松萝酸是地衣中分布最广泛，含量最丰富的地衣酸之一，因早期作为抗生素而闻名于世。近20年来，有关松萝酸在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面的活性作用机理不断有新的突破。研究揭示松萝酸主要通过影响细菌生物膜的形成、抑制细菌及病毒RNA和DNA的合成从而达到抑制细菌和病毒的目的，通过诱导肿瘤细胞程序性凋亡及松萝酸活性作用机理及其物种资源研究概况 本文内容：摘要：松萝酸是地衣中分布最广泛，含量最丰富的地衣
2、酸之一，因早期作为抗生素而闻名于世。近20年来，有关松萝酸在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面的活性作用机理不断有新的突破。研究揭示松萝酸主要通过影响细菌生物膜的形成、抑制细菌及病毒RNA和DNA的合成从而达到抑制细菌和病毒的目的，通过诱导肿瘤细胞程序性凋亡及抑制肿瘤细胞DNA的合成等途径，达到杀死肿瘤细胞的效果，并且松萝酸还具有抑制肿瘤细胞迁移的能力。但与此同时，松萝酸作为减肥营养补充剂而引发肝细胞线粒体功能障碍，进而导致肝脏损伤的作用也日益受到了科学界的关注。为更好的把握松萝酸资源研究开发的方向，本文对近20年来松萝酸在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性方面的作用机理及肝脏毒方面的研究进行了归纳分析。截至
3、目前，松萝酸在隶属于35个属的种里被报道有分布，其中大多数是枝状地衣，其次为叶状地衣，壳状地衣只有个别种里有。该文也对目前已报道的含有松萝酸的属种及有关影响松萝酸含量的环境因子的研究进行了全面的梳理，以期为富含松萝酸的优良种质资源的发掘和开展后续活性作用研究需要面对的松萝酸种质资源问题提供理论帮助。关键词：抗肿瘤活性，肝脏毒作用，作用机理，地衣，松萝酸资源；1.前言地衣是由共生菌（子囊菌或担子菌）和共生藻（或蓝细菌）形成的一个稳定的菌藻互利共生体，地衣体就相当于一个复杂的生态系统（Lumbsch,1998）。其中，地衣型共生菌起着主导性的作用，其在地衣体内合成了一类为地衣所特有的缩酚（羧）酸类
4、化合物，这些化学成分往往积累在地衣体特定部位的皮层或髓层中，起着重要的生态功能（Nybakken & Gauslaa, 2007）。截至目前，这些次生代谢产物对地衣共生体的生存和生长起到怎样的生态作用，我们还知之甚少。但是大量的实验研究已经证明，地衣体内的这些次生代谢产物对其它生物（动物和植物）具有多方面的生物活性和生理功能，已在日常用品、天然染料、保健品及药物中得到了广泛的应用 （Molnar & Farkas,2010） .其中，松萝酸是被研究的较为全面和应用比较广泛的化合物之一。它是一种二苯并呋喃类化合物。最早是由一位德国的科学家W. Knop在1844年分离得到，并于1933-1937
5、年被人工合成（Alahmadi, 2017）。在自然界中，松萝酸存在两个对映异构体，化学性质稳定，易溶于氯仿，难溶热乙醇和水。在不同的有机溶剂中，松萝酸呈现出不同的结晶形态，如在丙酮溶液中呈现黄色斜方棱柱结晶，在氯仿乙醇混合液或者苯溶液中则呈针形结晶。一般认为松萝酸仅限出现在地衣体内，是由地衣共生菌产生的次生代谢产物，但也有报道在植物致病真菌和非地衣型子囊菌中分离到了松萝酸（Bondarenko et al,1969; Sassa & Igarashi,2014）。由于松萝酸在地衣中分布广泛，并且易于分离纯化。因此自问世后，围绕松萝酸开展了一系列的生物活性研究，发现该化合物在抗氧化、抗细胞增殖
6、及细胞毒、抗菌、抗病毒、抗炎等方面均具有显着的活性作用（Alahmadi, 2017）。进入21世纪以来，国外研究者逐渐将研究热点转向松萝酸活性作用机理研究。国内相比而言，研究工作还主要集中在松萝酸的活性作用，直到近几年才有研究者开始关注到其作用机理。伴随着松萝酸的活性开发及应用，跟随而来的就是其资源的获取和生产问题。本文拟就近二十年来国内外在松萝酸几个主要热点活性作用机理及物种资源方面的研究报道作一系统回顾，以期为开展国内松萝酸下一步的研究提供一定的思路。2.松萝酸的活性作用机理2.1抗菌活性作用机理松萝酸的抗菌作用研究历史久远，在第一次世界大战期间就被作为一种有效的抗生素得到了广泛的应用。
7、进入二十一世纪以来，松萝酸的抗菌活性依然是科学家们关注的焦点，并在探讨其抗菌功效的同时也致力于对其抗菌机理的研究。Safak等（2009）研究发现由Usnea dasypoga中分离得到的松萝酸具有抑制引起胃溃疡的幽门螺旋杆菌的活性，并且随着松萝酸浓度的增大，其抑菌活性呈相关性增长，而且松萝酸与克拉霉素有协同抑菌的效果。研究揭示松萝酸抑制革兰氏阳性菌的机理主要是通过抑制RNA和DNA的合成来发挥作用（Maci?g-Dorszyska et al,2014）。而松萝酸对于白色念珠菌的抑制作用，则主要是通过降低菌膜表面多糖的积聚，降低生物膜的厚度，从而抑制白色念珠菌生物膜的形成，达到抑制白色念珠菌
8、的效果（Nithyanand et al,2015）。由枝状地衣Usnea subfloridana中分离得到的L-（61）-松萝酸主要是通过破坏金黄色酿脓葡萄球菌的生物膜来抑制其毒性作用，并在剂量为10002mg/kg体重范围以下，松萝酸对实验小鼠的肝脏没有任何损伤和不利的影响（Gupta et al,2012）。进一步的研究揭示松萝酸可以多靶点抑制金黄色酿脓葡萄球菌生物膜的形成，进而抑制其结合到寄主基质结合蛋白上，因此研究者们认为松萝酸有望被开发作为囊性纤维化感染疾病治疗的先导化合物（Pompilio et al,2016）。2.2 抗病毒活性作用机理松萝酸对抗病毒的作用机制研究证明松萝酸
9、对小鼠多瘤病毒的增殖具有潜在的抑制作用，其作用方式主要是通过大量抑制 RNA的转录，间接抑制了病毒 DNA 的复制，从而达到抑制病毒的目的（Campanella et al,2002）。研究也表明，松萝酸的对映异构体及其衍生物对于流感病毒A（H1N1）pdm09的活性作用存在差异， （-）-松萝酸的抗病毒活性高于（+）-松萝酸。但是当松萝酸的化学结构被修饰后，二者的活性作用却发生了反转，（+）-松萝酸的抗病毒活性高于（-）-松萝酸，对于这种活性作用的反转机制还有待进一步开展深入研究（Sokolov et al,2012）。2.3 抗肿瘤活性作用机理近年来，松萝酸在体外抗多种癌细胞系的潜力和抗癌
10、机理不断被发掘。郝凯华等（2015）曾对松萝酸抗肿瘤的作用进行了综合报道，本部分在其报道的基础上进一步完善补充了新的研究数据。研究显示松萝酸可以显着抑制H22肿瘤细胞的生长和血管生成，抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞因子（bFGF）的表达以及人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖。对H22肿瘤细胞生长和血管生成抑制作用的机制可能与松萝酸对VEGF和bFGF的表达抑制作用有关（Hao et al,2016）。研究表明松萝酸体外特异性地杀死乳腺癌细胞主要是通过ROS介导的线粒体的凋亡途径来发挥作用（左舒婷，2016）。对于肺癌细胞的抑制作用，松萝酸主要是通过引发肺癌细胞A549周期中
11、G0/G1期的阻滞而抑制细胞生长，并通过线粒体膜去极化诱导肺癌细胞的凋亡（Singh et al,2013）。从Ramalina farinacea和 Cladonia foliacea中分离得到松萝酸的两个对映异构体，在体外可以杀死培养的中国地鼠肺成纤维细胞样细胞V79,人肺癌上皮样细胞A549和人淋巴细胞的细胞株，表现出显着的细胞毒和细胞凋亡诱导作用（Koparal et al,2006）。在人类急性骨髓白血病HL-60细胞和慢性骨髓白血病K562细胞的抑制实验中，HL-60细胞系表现的更为敏感，松萝酸明显地抑制HL-60细胞的生长，诱发细胞凋亡。其细胞的凋亡效应主要与抗凋亡蛋白mclMc
12、l-1的水平降低有关。松萝酸对两个细胞系中Mnk1 / elF4E和Pim-1/4E-BP1的信号传导作用均有抑制作用，松萝酸可能是一种潜在的Pim-1的抑制剂（Fan et al,2016）。松萝酸对前列腺癌PC-3M细胞的增殖作用是通过干扰DNA合成来达到抑制的效果（董玉等，2007）。松萝酸对前列腺癌细胞及黑色素瘤细胞除了具有抑制细胞增殖的作用外，还具有抑制肿瘤细胞迁移的能力，这使得松萝酸有望被用于针对肿瘤细胞转移级联反应过程的治疗（Galanty et al,2017）。截至目前的研究报道，松萝酸的抗癌机制主要是通过抑制肿瘤细胞血管的生成、诱导肿瘤细胞程序性凋亡、抑制肿瘤细胞DNA的合
13、成及抑制肿瘤细胞迁移等途径最终达到杀死癌细胞的效果。2.4抗炎及抗氧化活性作用机理长松萝（Usnea longissima）在土耳其安纳托利亚地区被作为民间药，用于治疗胃溃疡。活性模型追踪实验结果发现主要是长松萝中的松萝酸对大鼠胃溃疡具有保护作用，这种保护作用被归因于松萝酸减少了组织的氧化损伤和中性粒细胞浸润的影响（Fan et al,2016; Galanty et al,2017; Koparal et al,2006）。目前的研究结果表明松萝酸的抗炎疗效主要是通过抑制NF-B的激活，增加抗炎细胞因子IL-10和抗炎介质HO-1的产生来下调TNF-、iNOS、COX-2、IL-1、IL-6
14、基因的表达，从而达到抗炎的作用（Huang et al,2011; Huang et al,2014; Jin et al,2008）。另外一个有趣的实验结果揭示，由Xanthoparmelia farinosa中提取的松萝酸对在UVB辐射下的人淋巴细胞中会呈现出抗氧化及促氧化的双功能活性，当在不同UVB辐射量及不同浓度松萝酸条件下，这种截然相反的氧化作用就会被激活（Kohlhardt-Floehr et al,2010）。2.5肝脏毒作用在美国，含有松萝酸的粗提物或者纯的松萝酸已经被作为减肥用膳食补充品而大量销售。但是，越来越多的实验研究发现松萝酸是一种强有力的肝脏毒素，能引发肝细胞的氧化应
15、激和线粒体功能障碍，摧毁肝细胞的正常代谢过程，进而在病人体内引起肝中毒和急性肝衰竭（Durazo et al,2004; Joseph et al,2009; Pramyothin et al,2004; Yokouchi et al,2015）。因此，松萝酸是否应继续作为减肥用膳食补充品而受到了普遍的质疑，其在临床治疗中的安全剂量范围也需要进一步深入研究后被明确。3.松萝酸物种资源的研究松萝酸最早是在1843年由树花属（Ramalina）和松萝属（Usnea）中提取得到。现在已知的含有松萝酸的属主要有石蕊属（Cladonia）， 松萝属（Usnea），茶渍属（Lecanora）， 树花属（R
16、amalina）， 扁枝衣属（Evernia）， 黄梅衣属（Xanthoparmelia）， 梅衣属（Parmelia）， 树发属（Alectoria），赤星衣属（Haematomma），岛衣属（Cetraria）等，特别是在石蕊属和松萝属含量较为丰富。松萝酸是这几个属区别于其它属的典型特征之一，但是这几个属在系统发育中亲缘关系较远，松萝酸在整个系统发育过程中也表现出不稳定性，很容易在种的发育进程中出现反复的现象。因此，关于松萝酸在分类学上的价值，对于不同的属种应辩证的看待，不能一概而论。但这也从另一个侧面说明，松萝酸一定是对地衣的生长和生存具有重要生态学价值的一类化合物，因而在历史的演化进程中，被机体选择性地保留了下来。根据对文献的统计，随着近年来人们对
