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1、指导原则编号： 生物制品上市后变更研究技术指导原则 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 二 O一七年八月 1 目录 一、概述2 二、基本原则3 三、变更分类7 四、原液 / 原料药变更 9 五、制剂变更32 六、按药品管理体外诊断试剂变更58 七、适应症/ 适用人群范围/ 用法用量/ 说明书变更60 参考文献64 名词解释68 著者 73 2 一、概述 本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业 开展已上市生物制品的变更研究。变更是指已获准上市的生物制品在 生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等 方面的变化。由于科学技术的进步、法规制度的完善
2、、市场的变化以 及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不 可避免。变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和 生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手 段。但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安 全性和 / 或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全 有效的使用。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合 目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件 起草， 仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工 作。生物制品上市许可持有
3、人或者生产企业可按照本指导原则的相关 技术要求，开展变更研究验证工作。在完成相关工作后，应根据药 品注册管理办法 规定及相关要求， 提出补充申请、 备案或年度报告； 必要时 ,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核 检验。 本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。本指导原则仅反映了 当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可 参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。变更事项及变更研 3 究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基 础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市 后的变更研究越有帮助。鼓励申办方与审评审批机构开展沟
4、通交流。 二、基本原则 本指导原则所指变更均为生物制品获准上市后所进行的变更，针 对其所进行的研究工作一般需遵循以下原则： （一）主体责任：生物制品上市许可持有人或者生产企业是变 更研究和研究结果自我评估的主体和第一责任人。生物制品上市许可 持有人或者生产企业应建立有效的变更风险管理体系，在对变更前后 产品质量、 稳定性、 生物学等方面进行系统性研究的基础上，对任何 变更活动均应实施风险评估，全面评价变更对产品质量和临床使用的 影响， 最大限度降低变更导致的风险。需特别注意加强对研究结果的 自我评估。 （二）目标及合规性：任何变更都应以保证产品的安全性和有 效性为基本出发点， 在提高或至少不改
5、变最初注册生物制品安全性和 有效性的基础上进行相关改进。对产品的任何改变都需要综合产品本 身及生产过程的复杂性、适应症人群、 变更目的等方面进行充分的论 证以及必要的研究，所遵循的原则与初始申请产品信息时的原则一 致。所有变更均应符合GMP 法规要求。 任何涉及安全性和有效性的 重大变更在实施变更前均需要获得批准方可实施。所有变更， 不论是 否对质量、安全性或疗效有影响，都需要进行验证并记录下来备查。 （三） 可比性研究：可比性研究是生物制品变更评价的基础和 4 成功的关键。 目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没 有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。可比性研究应 根据变
6、更的类型、预计变更对产品特性造成的影响程度及变更对安全 性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围，设计可 比性研究方案，注重对比地、综合地评估变更对可能与安全性和有效 性相关的产品特性、浓度、质量、纯度或效价产生的影响。可比性研 究包括工艺可比性、产品质量可比性和稳定性可比性，必要时还应进 行非临床及临床研究数据的可比性分析。研究工作一般应从以下方面 考虑： 1、研究用样品的选择：已上市生物制品变更发生在产品获准上 市后的生产阶段，验证研究应采用中试及以上 商业化规模及商业化生 产地的样品。 变更前后产品质量比较研究一般采用变更后三批生产规 模样品和变更前历史数据进行。如根据产品以
7、往经验累积的知识和综 合分析变更对产品的潜在影响后，不使用商业化规模样本进行评估， 需提供充分依据证明样品具有代表性。 2、可比性验收标准：可比性的验收标准不等于质量标准，可比 性验收标准应基于一系列对变更前相关产品的生产工艺、质量分析及 稳定性对比数据确定，某些情况下还应该包括非临床数据和临床数 据。通过对变更后数据与历史数据趋势分析的比较和分析，以统计结 果来判定变更前后结果是否可比。变更前后产品需保持质量等同性或 属性高度相似并且既有知识足以预测质量属性差异不会对产品的安 全性和有效性产生不良影响。 5 3、稳定性研究：变更有可能影响产品的稳定性。变更后样品稳 定性试验应基于科学、风险管
8、控，选取具有代表性的批次，一般采用 至少三批样品进行36 个月加速试验和长期留样考察（加速试验可 做到效力不合格为止），并与变更前规模生产样品稳定性历史数据进 行比较。稳定性试验应对样品进行全检，且对关键项目尽可能采取不 同原理的检测方法进行检验（纯度试验应侧重于建立检测产品降解产 物的方法），以全面了解产品的质量变化。物化、生物学等分析方法 的应用可对原液/ 原料药和制剂做全面鉴定( 如分子大小、电荷异构 体、疏水性 ) ，而且可以准确测定产品在贮存过程中因脱氨基、氧化、 硫酸化、聚集或裂变所造成的降解变化。 4、桥接研究： 如果通过变更前后产品的生产工艺、质量特性分 析和稳定性研究足以证明
9、可比性，则无需对变更后产品实施非临床或 临床研究。 但是，在特定质量属性与安全性和疗效之间的关系尚未确 定情况下， 并且观察到变更前和变更后产品的质量属性存在差异，基 于变更因素可能对产品临床使用影响，需要实施非临床和/ 或临床桥 接性或确证性研究。比较有效性和安全性结果（例如，PK/PD、常见 和严重不良事件的发生率）通常为主要目的。可能需要考虑进行非临 床和 / 或临床桥接研究的变更包括但不限于以下实例：（ 1）更换表达 体系、细胞基质、未经批准的菌（毒）种（流感疫苗、钩端螺旋体疫 苗等除外） 生产的生物制品；（2）改变已上市销售制品的剂型但不 改变给药途径的生物制品；（3）新配方、新佐剂
10、、偶联疫苗变更新 的载体、新规格（除了对于增加每瓶装量，但处方、用量等均不变化 6 的新规格建议不需要进行非临床/ 临床桥接试验） ； （4） 新给药方式； （5）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫 苗；（6）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗； （7）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。采用新工艺 制备并且试验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗； （8）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗；（9）改变免 疫剂量或者免疫程序的疫苗；（10）扩大使用人群（增加年龄组）的 疫苗 等等。 （四）关联变更： 产品某一项 变更往往不是独立发生
11、的，如生产 地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用 辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随药品包装 材料的变更等。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影 响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不 同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作， 但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。 （五）设计空间：是已被证明有质量保障作用的物料变量（如 物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用。在经验证研究证实的 设计空间范围内的正常操作不属于变更，超出设计空间外的活动则 被视为变更，通常需要启动监管部门的批准后变更程序
12、。由于工艺的 变异性和原料药的复杂性，生物制品开发和批准的设计空间可能会面 临挑战。 申请人可通过提供批准后对设计空间内的改变进行管理的提 案，明确如何利用工艺知识、控制策略及特性化的方法评估在已批准 7 的设计空间内的变化对产品质量产生的影响。 （六）上市后变更研究方案：在上市申请或通过上市后补充申请 时,申请人可将上市后拟发生的变更研究方案、变更要满足的具体条件 和验收标准及其变更的申报类别作为申报资料的一部分提交药品监 管部门，进行审评和审批，经沟通交流途径，具体研究讨论实施某项 变更需要进行的研究、满足的条件和验收标准，以及变更报告类别。 在满足事先约定的前提下允许企业降低变更申报类别
13、，更加高效地实 施变更。 上市后变更研究方案获得认可后，必须满足达成共识的相应条件 和验收标准才能实施变更，期间如有任何其他变更都需要根据相应的 变更技术指导原则向药品监管部门递交申请 三、变更分类 本指导原则按照变更对产品质量、安全性、有效性可能产生影响 的程度和风险划分为三类： 微小变更： 指对生物制品的质量、安全性或者有效性可能具有轻 微影响或基本不产生影响的变更。 中度变更： 指对生物制品的质量、安全性或者有效性可能具有中 等程度影响的变更，需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有 效性和质量可控性不产生影响。 重大变更： 指对生物制品的质量、安全性或者有效性很可能产生 显著影响的变
14、更。需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效 8 性和质量可控性没有产生负面影响。 某些重大变更， 例如产品的氨基酸序列变更或其他化学修饰，剂 型、给药途径和/ 或适应症变更等，或导致产品质量属性产生差异的 变更，影响产品的质量、安全性和/ 或疗效，在此种情况下，需要递 交新上市许可产品的临床和许可证申请。 本指导原则对变更情况（包括主要内容） 进行了例举， 结合欧盟、 WHO 相关指导原则，设定了重大、中度和微小变更归类、需满足的 界定 前提条件和技术要求。如果未满足某个分类的所有前提条件，该 变更将自动转到上一个更高级别的报告类别（如果未满足中度变更中 的所有前提条件，该变更将被视为重
15、大变更）。鉴于生物制品变更的 多样性和复杂性，本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，对于 未包含在变更表格事项，将随着对变更问题认知的新进展和风险性大 小，及时对本指导原则更新升级，不断充实和完善。鼓励申办方通过 沟通交流途径，对于一些特殊的具体问题进行讨论。 为了对药物的质量、安全性和疗效进行充分评价，审评机构可根 据风险评估结果，要求补充信息或材料、开展生产现场检查和样本检 验。 注：参考类型括号内引述了EMEA 、WHO、美国 FDA 相关指导原则中的 分类。 9 四、原液 / 原料药变更 a.表达载体、菌（毒）种库及细胞库 变更情况主要内容前提条件参考类型技术要求 表达载体1 重大
16、1,2,3,4,5,6 ,7,8,9,10， 12 生产用菌（毒） 种库及细胞库 新主代种子 / 细 胞库 2 重 大 / 中 度 （*） 5,6,7,8,9,1 0,12 新工作种子 / 细 胞库 3 中度（*）5,6,7,12 3,4,5 微小（*）5,6 种子 / 细胞库保 存条件改变 8 微小 种子 / 细胞库质 量检验标准 6 微小（*）11 季节性流感菌株 的替换 重大（II ） 7 中度 前提条件： 1、目的基因宿主细胞没有改变。不应导致药物基础的改变。 2、新 MCB由之前批准的 PCB或 MCB制得 3、新 WCB 由之前批准的MCB 制得。 4、新工作种子 / 细胞库处于之前批准的传代水平。 5、放行细胞库采用的检测/ 验收标准未发生改变。 去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清等 6、 增加新检测项目或收紧验收标准，应符合中国药典 或WHO 规程或欧洲药典等国内外规范。 7、WHO 公布年度流行株。 8、去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清 技术要求： 10 1、说明变更原因
