《《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》(征求意见稿)[借鉴]》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》(征求意见稿)[借鉴]（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1 / 19 化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则 （征求意见稿） 2 / 19 一、概述1 透皮贴剂（ Transdermal Patch ）系指用于完整皮肤表 2 面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的 3 贴剂。透皮贴剂通过扩散而起作用，其作用时间由其药物含 4 量及递送速率所决定。本指导原则主要针对透皮贴剂化学仿 5 制药。 6 透 皮 贴 剂 按 照 活 性 层 结 构 特 点 通 常 可 分 为 骨 架 型 7 （Matrix Type）和储库型（ Reservoir Type） 。骨架型贴剂 8 通常由背衬层（Backing Membrane） 、活性层（ Drug
2、-in- 9 Adhesive Matrix） 、黏合层（ Contact Adhesive） 、保护层 10 （Release Liner ）等组成。储库型贴剂通常由含药液态或半 11 固态凝胶用热封区域截留在背衬层和控释膜之间制成 【 1,2,3 】 。 12 本指导原则仅为化学仿制药透皮贴剂的药学方面相关 13 研发研究工作提供参考，重点讨论透皮贴剂在药学方面的特 14 殊性问题，对其他药学一般性问题可参照已发布的相关指导 15 原则执行。本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该剂型 16 的观点和认识。在符合现行法规的要求下，可采用替代的研 17 3 / 19 究方法，但应提供详细的研究
3、资料或与监管机构沟通。 18 二、透皮贴剂仿制药药学研究的整体思路与要求19 研究者应当按照国家局发布的化学仿制药参比制剂遴 20 选与确定程序 【4】 选择参比制剂。 仿制药的产品规格应当与 21 参比制剂相同，关键质量特性也应不低于参比制剂。透皮贴 22 剂所载的药物应以适当的速率透过皮肤，整个给药系统均不 23 应对皮肤产生不良反应或加重药物的不良反应。 24 目前国内已上市透皮贴剂的规格有载药量、载药量 / 贴剂 25 面积、递送速率等多种表达方式，而在欧美国家目前通常以 26 递送速率，即递送量/ 释放时间（例如，*mg/天或 *mg/h 27 或*mg/24h）表示，该递送速率可源
4、于PK 数据或残留药物 28 分析数据。 29 仿制药与参比制剂相比，载药量和贴剂面积可能有所不 30 同，但通常应具有相同或更高的贴剂面积活性（Patch Area 31 Activity ） ，且应确保在相同时间内递送的剂量相同，并应尽 32 可能减少贴剂中的药物残留 【2】 。 33 三、处方与制备工艺研究34 4 / 19 （一）处方 35 应以透皮贴剂的关键质量属性及特性为指标，结合工艺 36 开发研究结果，必要时辅以体内研究，以考察处方工艺的合 37 理性。 38 1.原料药 39 应对可能影响透皮贴剂性能及生产可行性的原料药的 40 理化及生物特性进行研究，特别是影响递送速率的性
5、质，如 41 分子量、熔点、分配系数、pKa 、溶解性能和 pH 值等。原料 42 药的其他特性，如粒度分布、晶型与晶型稳定性等，应根据 43 产品性能进行评估和论证。 44 2.辅料与材料（Excipients and Components ） 45 透皮贴剂所使用的辅料与材料可能包括各种黏合剂、促 46 渗剂、增溶剂、 增塑剂、 增黏剂、 抗氧剂、 稳定剂、 交联剂、 47 结晶抑制剂、控释膜、背衬材料、保护层等。研究者应根据 48 辅料与材料的特性以及在制剂中的用途，对辅料与材料（特 49 别是可能影响药物黏附性、渗透性及生物利用度的辅料与材 50 料）的功能性相关指标进行研究，并在物料
6、内控标准中予以 51 5 / 19 体现。 52 对于黏合剂，研究者应根据其用途考虑以下属性 【 3】 ： 53 黏合剂自身性质：分子量、多分散性、光谱分析、热分 54 析、特性或复合黏度、以及残余单体、二聚体、溶剂、重金 55 属、催化剂和引发剂。 56 黏合层（不含活性成分和其他辅料与材料）中黏合剂： 57 残留溶剂、剥离强度（Peel Adhesion） 、保护层剥离力 58 （Release Liner Peel） 、初黏力（Tack） 、持黏力（Shear ） 。 59 终产品（含活性成分和其他辅料与材料）中黏合剂：鉴 60 别、残留单体、二聚体和溶剂；杂质；干燥失重和均匀性。 61
7、 其它需要考虑的属性包括黏弹性能，如弹性模量G、黏性模 62 量G ，蠕变柔量 J；功能性质指标包括（但不限于）剥离强 63 度、保护层剥离力、初黏力、持黏力、体外释放（IVRT）和 64 体外渗透（ IVPT ） 。 65 对于膜性材料，应根据其不同用途进行相关研究，如控 66 释膜、背衬材料、保护层等应对外观、柔韧性、抗拉强度、 67 孔隙率、密封性（Occlusion） 、化学惰性等特性进行研究； 68 6 / 19 而对于控释膜型透皮贴剂，还应研究控释膜的适用性与性能。 69 对生产过程中使用但最终去除的物料（如临时膜材、溶 70 剂等）进行必要的研究，评估上述物料组分转移并残留至终
8、71 产品中所导致的质量及安全性风险。 72 3.标识 73 标签标识一般印在透皮贴剂的背衬层上，至少应包括产 74 品名称和规格。对于管制类药物，应根据监管要求，确保在 75 贴剂的全生命周期均具有足够的对比度和辨识度，可采用机 76 械模拟试验（如摩擦等）与化学模拟试验（如喷淋、洗涤剂 77 清洗等）来考察标识持久性。应对标签标识的印刷材料与透 78 皮贴剂之间的相互作用进行研究，以评估其对透皮贴剂的质 79 量及安全性的影响。 80 （二）工艺 81 1.典型工艺步骤 82 透皮贴剂典型的生产步骤/ 单元操作包括但不限于： 混合、 83 涂布、干燥、复合层压、分切和印刷、裁切和装袋。 8
9、4 2.工艺研究 【3】 85 7 / 19 透皮贴剂工艺较复杂，应加强中间体的研究和控制，应 86 对可能影响产品关键质量属性的物料特性、工艺步骤及工艺 87 参数进行研究。 88 混合工艺可能影响产品的含量、原辅料稳定性、含量均 89 匀度、微观形貌和黏合剂的物理性能等。需考察的工艺参数 90 通常有物料加入顺序、混合速度和时间、温度、再分散或再 91 循环条件和脱气条件、设备适用性等，需考察的物料属性通 92 常有原料药粒度、晶型、物料的流变特性、溶剂型物料中固 93 形物含量百分比等。 94 涂布工艺可能影响产品的含量均匀度和微观形貌。需考 95 察的物料属性通常有混合物的流变性、均匀
10、性等。 96 干燥工艺可能影响产品的含量、促渗剂含量 / 抗氧剂含量 97 / 含水量（如适用） 、含量均匀度、微观形貌、药物释放、稳 98 定性、残留溶剂、残留的黏合剂杂质以及黏合剂基质的物理 99 性质等。需考察的工艺参数通常有生产线速度、泵或螺杆速 100 度、区域温度、空气流速、干燥空气的温湿度等。需考察的 101 物料属性通常有涂布混合物中的溶剂和黏合剂杂质含量等。 102 8 / 19 此外，还应对为补偿干燥期间的挥发而导致的原辅料过量投 103 料进行研究。 104 以上示例仅供参考，研究者应当根据所开发产品的特性， 105 基于质量源于设计（QbD ）的理念，选择适用的考察项目
11、对 106 工艺进行全面的研究和验证。 107 应当对单元操作之间任何中间体的存放时间及条件进 108 行考察。 109 3.批量 110 注册批的生产规模应按照化学仿制药注册批生产规模 111 的一般性要求 【5】 的相关要求执行。 112 四、质量与特性研究113 （一）一般要求 114 应对仿制药与参比制剂进行全面的质量对比研究，仿制 115 药质量应不低于参比制剂。 116 透皮贴剂的质量研究一般应包括但不限于以下研究 【6】 ： 117 性状、鉴别、含量、单位剂量均匀性、 有关物质、 剥离强度、 118 保护层剥离力、初黏力、持黏力、冷流、体外释放、原料药 119 9 / 19 析晶
12、、包装完整性、残留溶剂、微生物限度（如适用）、促 120 渗剂含量 / 抗氧剂含量 / 含水量（如适用）等。对于控释膜型 121 透皮贴剂，应关注药品的倾泄风险。 122 透皮贴剂的质量标准应符合国内外药典和ICH 相关指 123 导原则的要求，根据产品特点制订质量控制项目。除通用质 124 量控制项目（如性状、鉴别、含量、单位剂量均匀性、有关 125 物质）外，还应至少包括体外释放及黏附性相关的检查项。 126 相关项目的可接受标准应结合参比制剂测定结果，依据自制 127 品临床代表性批次质量研究数据与稳定性数据制定。 128 透皮贴剂药物性质可能易受放大效应的影响，建议采用 129 拟定商
13、业规模样品进行方法学验证。 130 （二）特性质量研究 131 以下着重讨论透皮贴剂的特性质量研究。 132 1.体外释放 【7,8,9,10 】 133 体外释放试验（ IVRT）是评估药物从透皮贴剂释放的速 134 率和程度，是质量研究及稳定性考察中的重要指标。体外释 135 放度可以载药量百分比表示，也可以（单位时间内）单位面 136 10 / 19 积的药物释放量表示。 137 透皮贴剂体外释放度研究方法主要有桨碟法和转筒法， 138 在中国药典2015 年版四部通则 、USP42 、 139 EP9.0中均有收载。此外，USP42 还收载了 140 往复支架法， JP17 还收载了纵
14、向扩散池法。 141 在建立体外释放度考察方法时，应对介质、pH值、装 142 置、转速等测定装置和测定条件进行筛选和优化，最终选择 143 区分力适宜的测试条件，释放度方法需进行充分的方法学验 144 证。 145 为了解产品的释放特性，通常应选取足够多的取样测试 146 点，以绘制完整的释放曲线（包括上升曲线及达到平台的阶 147 段） 。前期取样点的时间间隔应较短，后期取样点时间间隔 148 可相对延长， 直至 80以上的药物释放或达到平台期（每 2 149 小时取样1 次，连续三个时间点药物释放无增加），整体考 150 察时间可视制剂释放时间长短而定，一般不宜短于给药间隔。 151 在
15、释放曲线研究的基础上，释放度取样点应选取初始、 152 中间和最终阶段每个阶段至少一个点，以载药量百分比表示 153 11 / 19 为例，在任何时间点所允许的释放变化量应不超过限度平均 154 值10% ，除非有临床批次证明其合理性。各点的释放度限 155 度平均值应基于自制品的临床批次、注册/ 申报批和商业批 156 （如有）数据的统计评估。放行和货架期的限度值应相同， 157 除非有临床批次证明其合理性。 158 仿制药应与参比制剂进行体外释放行为对比研究。 159 2.体外渗透 【2,3 】 160 体外渗透试验（ IVPT ）是为了模拟药品在生理条件下的 161 透皮过程，以部分地反
16、映药品的质量与临床治疗的有效性。 162 应在体外渗透试验方法系统的研究及验证基础上，对仿制药 163 与参比制剂进行皮肤透过率的对比研究。体外渗透试验目前 164 主流方法为Franz 扩散池法（ Diffusion cells） ，也可采用流 165 通池法（ Flow Through Cell）等。 166 3.体外黏附性能 【2,3,6,11 】 167 剥离强度（ Peel Adhesion） ：将透皮贴剂在规定压力下 168 施用于标准基板，在指定的温度和时间下进行平衡，然后使 169 用仪器将透皮贴剂从基材上剥离并记录相应的力。 170 12 / 19 保护层剥离力（Release Liner Peel）
