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1、 申 请 号项 目 编 号200200云 南 省 自 然 科 学 基 金项 目 申 请 书(项目类别：面上项目) 项 目 名 称：瘦素基因多态性与胆结石及糖尿病合并胆结石关系的研究 申 请 者： 工 作 单 位： 开户银行及帐号： 通 讯 地 址： 邮 政 编 码：650101 电 话：5334416 申 请 日 期：2005年2月省自然科学基金委员会二OO一年制填 报 说 明一、 填写申请书前，请先查阅省自然科学基金委员会编发的基金项目指南和基金管理办法等，申请该项基金资助的有关规定。申请项目必须符合基金资助围。申请书各项容，要实事，逐栏认真填写。表达要明确、严谨，字迹清晰易辨。二、 青年基
2、金申请条件：必须是35岁以下取得中级以上职称或硕士以上学位的青年教师和科研工作者。三、 部分栏目填写要求：项目名称应确切反映研究容，最多不超过25个汉字。项目性质属“基础研究”在A栏打“”、“应用基础研究或基础性工作”在B栏打“”。纯基础研究指以认识自然现象、揭示客观规律为目的；应用基础研究以解决实际问题为导向，围绕生产实践和科学自身发展提出的重大科学问题，探索解决问题的新原理、新方法和基础技术，开拓新的应用领域。基础性工作主要是对基本科学数据、资料系统地进行考察、采集、鉴定，并进行综合分析、探索基本规律。申报学科及代码按省自然科学基金学科及代码填写，填写申请项目所属学科的最低层次学科及代码。
3、如有更动，另行通知。申报领域及代码按省自然科学基金领域及代码填写。工作单位按单位公章填写全称，其代码按省自然科学基金单位及代码填写。隶属关系指申请者所在单位隶属哪个部门，其代码按省自然科学基金隶属部门及代码填写。项目主要成员指每年参加研究工作半年以上，在项目组起主要作用的人员，包含申请者，参与者必须本人签字。四、经费预算表中，其它经费来源一栏，按表列来源渠道已获资助的填明资助金额，已申请但未获准的请打“”，自筹经费，指所在单位和项目合作单位能自已解决的经费，填写金额数。五、项目申请书须经所在单位签署具体意见。加盖公章后一式六份报送省自然科学基金委员会或委托的中介机构。 应用基础研究基金申请简表
4、 表一研究项目项目名称瘦素基因多态性与胆结石及糖尿病合并胆结石关系的研究项 目性 质基础研究 A申报学科名称普通外科学申报名称人口与健康应用基础研究或基础性工作 B代码C03030303领域代码03起止年月自2005年7月 至200 8 年7月申请金额06.00万元申请者姓 名性别男年 龄42民族汉代 码01专业技术职务教授代码学位硕士专 业011工作单位代码隶属关系名称省卫生厅00502代码详细地址地区码01项目组总人数高级中级初级辅助其中博士3合作单位名称中国医学科学院医学生物所11344硕士32主要研 究 限容 120和 字意 义 摘要本课题用免疫组化、外周血基因组DNA提取、PCRRF
5、LP法等技术对比性研究瘦素基因的多态性在正常人、胆结石病人及型糖尿病合并胆结石病人中的分布规律及其差异性，并且确定与之相关的易感基因及保护基因，为进一步探索出胆结石病的基因治疗方法奠定理论基础。预期 目 限标 100及 字成 果通过对本课题的研究初步探明瘦素基因多态性在胆结石及型糖尿病合并胆结石病人中的分布规律，为完善胆结石的发病机理奠定理论基础，通过确定易感基因和保护基因，为瘦素的临床应用及相关药物的开发开辟广阔的前景。 1研 究 项 目 组 成 员 登 记 表 表 二 （含 申 请 者）姓 名性别年龄专业技术职 务（职称）现从事专 业工 作 单 位在本项目中的 分 工年参加月数在研项目数本
6、 人签 字12 一、本研究项目的科学依据和意义（包括科学意义和应用前景，国外研究概况、水平和发展趋势，学术思想，立论根据，特色或创新之处，主要参考文献目录和出处） 1.科学依据和意义：随着生活水平的日益提高，人们的饮食结构和生活方式也在逐渐发生变化，高脂饮食的摄入量增加，运动相减少等多因素作用的结果，使胆石病的发病率逐年上升，已成为肝胆外科的常见病和多发病。与此同时，糖尿病的发病率也随着人们生活水平的改善和人口的老龄化而逐年增加，成为严重影响人们健康状况的疾病之一。研究发现，糖尿病患者较正常人更易于发生胆结石。因此，有关胆结石及糖尿病合并胆结石发病机理及治疗措施的研究，是关系人们生活质量的重要
7、课题。对胆石病的研究，从环境、生活方式、代谢、遗传等方面入手，已取得了相当成绩，使胆石病的防治有了长足进步，但由于其病因和发病机制的复杂性，所采取的预防和治疗措施仍具有较大的局限性。新近的研究显示，胆结石的发生与基因易感性有密切关系，因此，从基因水平探讨胆结石病的发病机制，选择更为合理有效的治疗方法成为肝胆外科领域的前沿课题。1994年Zhang1等人应用定位克隆技术首次成功地克隆出小鼠的肥胖基因(obese gene, ob基因)基因及人类同源序列后，其表达产物瘦素(leptin)已经成为医学界的研究热点 。瘦素具有广泛的生物学效应2,一方面，它能作用于下丘脑的体重调节中枢,引起食欲降低、能
8、量消耗增加从而减轻体重；另一方面, 瘦素 可能作为脂肪胰岛分泌轴的一部分,参与胰岛素分泌的调节。瘦素抑制胰岛素分泌,而胰岛素可刺激瘦素 的释放，通过瘦素 和胰岛素形成一个双向的反馈环。因此，瘦素在血清中的水平差异与多种疾病密切相关。从1999年开始，国外有学者开始进行血清瘦素水平与胆结石相关性的研究，结果显示，血清瘦素浓度与胆结石具有显著相关性3。Woods等4-6的研究认为瘦素缺陷的小鼠的胆囊对神经肽及胆囊收缩素的兴奋性刺激反应降低，瘦素可能是肥胖者胆囊能动性降低的一个新的因素。Mendez-Sanchez7的研究提示：瘦素通过调节HDL和胆固醇代谢,增加胆固醇逆转运至肝脏,从而增加胆汁分泌
9、胆固醇,升高CSI。多项动物实验证明8：瘦素不仅促进胆汁胆固醇排泌,也改变胆囊胆汁酸盐组成和大小，使胆囊亲水性胆汁酸盐转变成可溶性胆固醇能力降低,致胆固醇结晶形成,胆石形成。以上方面很可能是血清瘦素浓度与胆结石的发生高度相关的原因。这一结果引起了国外学者的浓厚兴趣，对瘦素的进一步研究极有可能成为对结石病的发病机制和治疗方法作出重要贡献的突破口。编码瘦素的ob基因位于人第7 号染色体的q31. 3 。长约20kb ,由3 个外显子和2 个含子组成, 其编码区位于第2和第3 外显子，在部分人群中可见49 位谷氨酰胺密码子的缺失或多出处碱基突变，此多态性的意义尚不清楚。但是，这提示瘦素在质和量上的差
10、异可能是由基因的多态性决定的，既然血清中瘦素水平与胆结石具有显著相关性，则进一步研究瘦素基因多态性与瘦素浓度及胆结石之间的关系就具有十分重要的意义， 然而国至今尚无有关此课题的研究报道。 本课题欲从瘦素基因多态性入手，研究其与胆结石及糖尿病合并胆结石之间的可能关系，确定二者的易感基因和可能的保护基因，为探索胆结石发病的遗传机理和相应的治疗方法奠定理论基础，同时为瘦素的临床应用及其相关药物开发开辟新的前景。2.本项目的特色和创新之处：（1）首次研究瘦素基因多态性与胆结石及型糖尿病合并胆结石易感性之间的关系，为从基因水平进一步阐明胆结石的发病机理奠定理论基础。（2）可望找出瘦素基因中与胆结石及型糖
11、尿病合并胆结石有关的易感基因和保护基因，为瘦素的临床应用及相关药物开发开辟新的前景。（3）首次对血清瘦素水平与糖尿病患者高发胆囊结石的相关性进行研究。（4）所研究容在国处于领先地位，此课题的研究可提高我省在该领域的学术水平。 主要参考文献：1Zhang Y, Proenca R ,Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994,372:425-432.2Ogawa Y, Masuzaki H, Isse N, et al. Molecular cloning of rat obese cDNA and augmented gene expression in genetically obese zucker fatly(fa/fa) rats.J Clin Invest.1995,96:1647-1652.3Isse N, Ogawa Y,Tamura N,et al.Structural organization chromosomal assuagement of the human gene. J
