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1、氨 甲 环 酸 在外科手术与其它适应症中作用的评述 克里斯托弗J. 邓(Christoph J. Dunn); 卡伦 L. 郭(Karen L. Goa) 新西兰奥克兰阿迪斯国际有限公司(Adis International Limited) 原稿各章节由下列人员审阅: G. Bennoni, 瑞典马尔默大学医院整形外科部; D. Bergqvist, 瑞典乌普萨拉大学外科部; J. Bonnar, 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三位一体卫生科学中心妇产科; J. F. Hardy, 加拿大魁北克 蒙特利尔心脏研究所麻醉科; P. M. Mannucci, 意大利米兰血友病血栓中心; K. Okaj
2、ima, 日本 熊本医药大学实验药学部; J. T. Preston 英国诺福克与诺维其医院妇产科; G. Ramstron 瑞典斯 特哥尔摩卡罗林斯卡医院口腔病科 数据选择 来源 : 从 AdisBase (阿迪斯国际有限公司所有的数据库), Medline 与 EMBASE 等数据库 中选出的自从1966 年来发表的有关氨甲环酸的各种语言的医学文献, 另外也丛本药的开 发商处索取了一些参考书目信息及一些有用的未发表的数据。 搜索原则 ：AdisBase 数据库的搜索主题词为tranexamic acid 与 haemorrhage ；Medline 与 EMBASE数据库的搜索主题词为tr
3、anexamic acid ， pharmacology与 therapeutic use 。搜索更新至1999 年 4 月 30 日 选择 ：对那些进行外科手术出血不正常并服用了环酸的患者的研究. 研究的取舍主要取决 于实验的方法部分。 当然能够有大规模的、 精心组织并采用了适当统计学方法的研究更好。 有关的药效学与药代动力学数据也录入在内。 索 引 主 题 词 ： Tranexamic acid, surgery, cardiac, hepatic, orthopaedic, urinary tract, 1 目录 简介 1. 凝血与纤维蛋白系统 2. 药效学特性评述 3. 药代动力学特性
4、评述 4. 治疗应用 4.1 在心肺分流心脏手术中的使用 4.1.1与安慰剂组对照 4.1.2与其它药物对照 4.2 应用于急性上消化道出血 4.3 在口腔外科中的应用 4.3.1服用抗凝药物患者 4.3.2血友病患者 4.4 应用于其它类外科手术 4.4.1矫形外科 4.4.2正位肝脏移植 4.4.3尿道手术 4.5 在妇科中的应用 4.5.1月经不调 4.5.2孕期出血 4.5.3 4.6 其它适应症 4.6.1视觉损伤 2 4.6.2遗传性神经水肿 4.6.3蛛网膜下出血 5. 耐受性 6. 用量及用法 7. 环酸在外科及其它适应症的位置 3 简介 摘要 氨甲环酸为赖氨酸 (Lys)的合
5、成衍生物并通过可逆的阻断纤维 蛋白分子上的赖氨酸结合位点而发挥其抗纤维蛋白溶酶作用。 静脉输注的氨甲环酸 (最常见为 10mg/Kg，并随后输注 1mg/Kg/小 时)能相对安慰剂组减少心肺旁路(CPB)心脏手术患者29%-54%的 术后失血量，并能在一些研究中统计的显著降低输血量要求。环 酸效力与抑肽酶 2 X 106 激肽释放酶素抑制单位 (KIU) 相当并在减 少术后失血量方面优于潘生丁。在研究1 中环酸能显著减少输血 量要求的 43%，抑肽酶为 60%。对 60 名患者的 meta-分析表明不 象 6-氨基己酸 (EACA) 与去氨加压素，环酸与抑肽酶能显著减少心 肺旁路心脏手术需要输
6、注同源异体血液病人的数目。 相对于安慰剂组，环酸能减少上消化道出血病人死亡率的 5-54%。Meta-分析表明减少是40%。 在用环酸治疗期间，患月经过多妇女的平均经血失血量相对 于安慰剂组于控制组减少34-57.9%，本品对胎盘出血、 产后出血、 宫颈 conisation 也有很好的疗效。 环酸能显著减少血友病患者口腔 手术后的平均失血量 ,也科做为服用了口服抗凝剂的牙科病人的优 良嗽口剂。 使用本品，对进行正位肝脏移植或经尿道前列腺手术的患者 可减少其失血量，也可降低外伤性hyphaema患者重新出血的比 例，另有报道表明环酸对遗传性血管神经性水肿也有临床益处。 环酸容易耐受；恶心、腹泻
7、为最常见的副作用。临床案例证 明环酸并不增加血栓形成的危险。 结论：环酸对大范围的出血情况都有效。本品能减少多种外 科手术的术后失血量并降低输血要求，也可以减少上消化道出血 4 患者的死亡与紧急手术的几率，并相对抑肽酶有潜在价格及耐受 性优势。环酸可减少月经失血量并可能替代血友病患者的手术， 也成功用于控制孕期出血。 药效学特征 环酸通过阻断纤维蛋白溶酶原分子上的赖氨酸结合位点因而 抑制纤维蛋白溶酶原及纤维蛋白溶酶重链与纤维蛋白分子表面赖 氨酸残基的反应而发挥其抗纤维蛋白溶酶效力，虽然在此环境下 纤维蛋白溶酶仍能形成但它已不能结合并降解纤维蛋白。 环酸比另一合成的抗纤维蛋白溶解药物6-氨基己酸
8、在结合纤 维蛋白溶酶原 /纤维蛋白溶酶方面强6-10 倍，环酸对纤维蛋白溶解 的抑制可以通过其可降低外科手术患者血液D-二聚体的水平而证 明，但本品对凝血因子没有影响。同时服用肝素不影响环酸的效 力。 药代动力学特性 环酸在口服后3 小时内达到最大血浆浓度，消化道中食物的 存在不影响本品的药代动力学特征。静注后的排除呈立方曲线， 超过 95%以原药的形式在尿中排出，24 小时后累计排除约90%。 约占循环环酸总量的3%结合在纤维蛋白溶酶原分子上，本品 通过血脑屏障及胎盘，但进入乳汁的量很小。口服本品后在唾液 中检测不到，以5% w/v 环酸水溶液嗽口后导致的血浆浓度小于 2mg/L。 治疗应用
9、 心脏手术 术前服用环酸 (最常见为以10mg/Kg 剂量静脉滴注并随后以 1mg/Kg/小时量输液 )可显著减少术后失血量(绝大多数测量时间超 过 12-24 小时)。对进行心肺旁路 (CPB)心脏手术患者， 与安慰剂组 5 进行随机双盲比较，通过纵胸隔膜导管的血液流失减少29-54%。 相对安慰剂组，有报导表明在有些但并不是所有的研究中环酸可 统计显著的减少血红细胞的必需输入量。有关减少或取消输血结 果的不一致可能部分是由于各研究所输血标准的不同造成的。 在心肺旁路 (CPB)心脏手术中蛋白酶抑制剂抑肽酶是环酸在 随机非双盲研究中最常用的对照品。在研究1 中，以 10mg/Kg 剂 量静脉
10、滴注并随后以1mg/Kg/小时的量输液的术后失血 (超过 6 小 时)减少的程度与静注2 10 6 激肽释放酶素抑制单位的抑肽酶相 似，这两种处理的效果都优于潘生丁。另有两各研究报道这两种 药品对减少术后失血的效果与研究1 差不多。在这其中一研究中 两种药物都能显著降低输血要求(环酸与抑肽酶相应为43%与 60%，对比控制组两者都p 环 酸术后 安慰剂 30 CPB 后环酸15mg/kg 然后 1mg/kg/h 5h 1020ml a 33* 16 30 安慰剂 1202ml a 66 Coffey et al.37 16 环 酸10mg/kg然 后 1mg/kg/h 12h 711 96ml
11、 * 56 356ml 环 酸 安 慰 剂14 安慰剂 1160 168ml 57 528ml Dryden et al.15 22 环酸 10g 538mla*NA 480ml a* 环 酸 安 慰 剂19 安慰剂 1170ml a NA 1150ml a Hardy et al.39 43 环酸10mg, 然后手术 期间输注 PL 438mla*67 2U a 环 酸6- 氨基己 酸 安 慰 剂 46 6-氨基己酸15mg, 然 后 1g/h 538ml ab 50 2U a 45 安慰剂 700ml a 61 2U a Horrow et al.41 18 环 酸10mg/kg然 后 1
12、mg/kg/h 10h 496 228mlc*NA 275 241ml c 环 酸 安 慰 剂20 安慰剂 750 314ml c NA 227 324ml c Horrow et al.41 37 环 酸10mg/kg然 后 1mg/kg/h 12h 328g 11 无数据 环 酸 DES PL 38 DES 0.3 g/kg 443g 24 无数据 40 环酸 + DES (剂量同上 ) 310g * 5 无数据 44 安慰剂 462g 18 无数据 Horrow et al.42 24 环 酸2.5mg/kg然 后 1mg/kg/h 12h 504g 21 组间无统计 显著差异 环酸 1
13、0mg/kg-1. 0mg/kg/h 安慰剂，加 大剂量无额 外好处 22 环 酸5.0mg/kg后 0.5mg/kg/h 12h 386g 14 21 环 酸10mg/kg然 后 1mg/kg/h 12h 365g * 19 27 环 酸20mg/kg然 后 2mg/kg/h 12h 344g*15 27 环 酸40mg/kg然 后 4mg/kg/h 12h 369g*15 27 安慰剂 552g 15 Katsaros et al.42 104 474 24ml * 12*89 18ml * 环 酸 安 慰 剂106 安慰剂 906 51ml 25 273 34ml Shore-Les s
14、erson et al.41 17 环酸10mg, 然后手术 期间输注 2mg/kg/h 649 391ml c* 59*500ml a 环 酸 安 慰 剂13 安慰剂 923 496ml c 92 750ml a 17 a中间值 b边界统计显著性(对比安慰剂p = 0.05) c平均值标准偏差 DES = , EACA = 6-氨基己酸 ; NA = 无数据 ; NS = 无统计显著差异 ; U = 单位 ; * p 0.05; * p 0.01; * p 表示效果更强 , 表示等效 表 IV . 环酸 (TRA) 在心脏手术中的功效。 随机 (除非另外声明 )的研究中 未于控制组中使用安慰
15、剂(PL) ， 对进行心肺分流心脏手术的术后失血及输血要求的测量结果如下，给出值为平均值标准偏差。 除非另 外声明给药途径为静脉给药。 参考 病人 数目 处理 术后 失血量 输血病 人比率 输血红细 胞量 相对功效 Blauhut et al15 15 TRA 10mg/kg然 后 1mg/kg/h10h 710ml a* 27* TRA 手术前 期间 TRA 术后 PL 14 APR 2 106KIU 然后 2 10 6KIU/h+ CPB 回 路 1 106KIU 1020ml a 33* 14 PL 1202ml a 66 Corbeau et al.37 41 TRA 10mg/kg然
16、 后 1mg/kg/h12h 711 96ml * 56 356ml TRA PL 43 PL 1160 168ml 57 528ml 20 60 Corbeau et al.43 22 TRA 10g 538ml a* NA 480ml a* TRA PL 19 PL 1170ml a NA 1150ml a Hardy et al. 39 43 TRA 10mg, 然后手 术期间输注 PL 438ml a* 67 2U a TRA EACA PL 46 EACA 15mg, 然 后 1g/h 538ml ab 50 2U a 45 PL 700ml a 61 2U a Horrow et al. 41 18 TRA 10mg/kg然 后 1mg/kg/h10h 496 228ml c* *NA 275 241 ml c TRA PL 20 PL 750 314mlcN
