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1、第十七章缓控释制剂,湖南大学化学化工学院 药剂学教研室,内 容 提 要,缓、控释制剂的原理和方法 缓、控释制剂的制备 常见缓、控释制剂类型 缓、控释制剂的设计 靶向制剂,第一节 概 述,1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其药物一般以一级速度释放。 2.控释制剂：系指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围的制剂。其药物一般以零级或接近零级速度释放。,一、定 义,1.减少服药次数。 2.血药浓度平稳。 3.减少用药总剂量。,二、特 点,1.不能灵活调节剂量。 2.设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,优 点,缺 点,图1 缓控释制剂与
2、普通制剂比较,图2 缓释制剂与控释制剂的区别,事实上，缓控释制剂不是完全由缓释部分组成，而是在其中有速释部分！ 缓控释制剂要求：起效快，药效持久。 所以要求有快速释放的部分，中速释放的部分，缓慢释放的部分，形成一个“梯队”。 每一个部分各司其职，相辅相成。,缓控释制剂中的速释？,不宜制成缓、控释制剂的药物,1. T1/2太短或太长的制剂。一般T1/2为46小时较适合。 2.一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g） 3.溶解度太小，吸收无规则、吸收差或吸收易受影响的药物 4. 在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象的药物,（一）经口给药的缓控释制剂： 缓控释片、缓控释胶囊、缓控释丸等。 （二）非经
3、口给药的缓控释制剂： 经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。,三、给 药 途 径,（一）骨架型 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成骨架型缓、控释制剂。 （二）贮库型 药物被包裹在高分子聚合物膜内，形成贮库型缓、控释制剂。,四、缓控释类型,五、缓控释原理,溶 出,扩 散,溶 蚀,渗 透 压,离 子 交 换,(一) 溶 出,根据以上的溶出规律，有下列方法： 1. 制成溶解度小的盐可酯：如：睾丸素丙酸酯 2. 与高分子结合成难溶性盐 如：丙咪嗪鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素 3. 控制粒子大小 如：长效胰岛素。,Noyes-whitney 方程： dC/dt= kSCs,水不溶性
4、包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散,(二) 扩 散,以扩散为主的缓、控释制剂，药物将首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。,不溶性膜,基质,图 水不溶性包衣膜,图5 部分水溶性包衣膜,骨架材料,可溶性 包衣膜,图6 水不溶性骨架片,利用溶蚀原理制成的缓控释制剂主要是一些骨架片。 骨架片有生物溶蚀型、亲水凝胶型、膨胀型等等。 溶蚀实际上是与溶出、扩散等原理结合在一起的。,(三) 溶 蚀,不溶性 溶蚀性 水凝胶 骨架片 骨架片 骨架片,图 三种不同骨架片的释药过程示意图,(四) 渗透压原理,渗透泵片片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成,外面用水不溶性
5、的聚合物包衣,成为半透膜壳。一端壳顶用适当方法（如：激光）打一细孔，水透过半透膜进入芯片，而药物由细孔持续流出。,药 物 释 出,半透膜,水,图7 渗透泵片,单室渗透泵片,双室渗透泵片,由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合到树脂上。通过离子交换，药物可释放出来。,(五) 离子交换作用,树脂药物 X,树脂X 药物,树脂药物 Y+,树脂Y+ 药物,只有解离型的药物才适合做成树脂。,六、缓释、控释制剂的设计,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素 2. 生物因素 （二）缓控释制剂的设计 1.药物的选择 2.设计要求,口服制剂，单剂量0.51.
6、0g是常规制剂的最大剂量，对缓释制剂仍适用（研制异型片）。 大剂量药物，有时可采用一次服用多片的方法，以降低每片含药量。 对于治疗指数窄的药物，服用剂量太大可能产生的安全问题。,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,1. 理化因素,（1）剂量大小,非解离型的药物易通过脂质生物膜，药物的pKa和吸收之间关系密切。 多数剂型体内吸收受环境的pH影响，小肠是许多药物吸收的主要部位。,（2）pKa、解离度和水溶性,（3）分配系数,由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，其脂溶性大，水溶性小。,胃中不稳定的药物，可延长其在整个胃肠道的运行过程，推迟制剂的释药时间（达小肠后释药更有利）. 小肠中不稳定的药
7、物，制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。,（4）稳定性,（l）生物半衰期（t1/2） t1/2 24小时），因其本身已有药效持久的作用，不必制备缓释制剂，如:华法林等。 （2）吸收 多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回盲肠处）约812h，则吸收的最大半衰期应近似于34h,否则，药物还没完全释放完，制剂已离开吸收部位。吸收速度常数低的药物，不适宜制成缓控释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型，生物利用度会大大降低。,. 生物因素,（二）缓、控释制剂的设计,般选用t1/2=28h，下列药物宜制成缓释制剂：如5-单硝酸异山梨醇（t1/2=5.0h）；茶碱（t1/238h)等。
8、 半衰期小于1h或大于12h，一般不宜制成缓、控释制剂。 剂量很大、药效剧烈及溶解吸收很差的药物也不宜制成缓、控释制剂。,1. 药物的选择,（1）生物利用度 相对生物利用度为普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃及小肠，宜设计每12小时服一次的缓控释制剂；如药物在大肠也有吸收，可考虑每24小时口服一次。,2. 设计要求,缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂，缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂； 缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT）延长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而半衰期
9、适中、治疗指数宽的药物可设计24小时服一次。,（2）峰浓度与谷浓度之比,一般情况下，可以根据普通制剂的用法和用量计算，也可以采用药物动力学的方法计算，但涉及的因素很多，如人种、性别、年龄等因素，故计算结果仅供参考。,. 缓释、控释制剂的剂量计算,4. 缓释、控释制剂的辅料,骨架型阻滞材料:MC，PVP，卡波普等 包衣膜阻滞材料：CAP,HPMCP等 增稠剂：明胶，CMC等,渗透泵定时释药系统 包衣脉冲系统 柱塞型定时释药胶囊,第二节 口服定时、定位释药系统,胃定位释药系统 小肠定位系统 结肠定位释药系统,定时释药,定位释药,口服定时释药系统,定时释药系统是根据人的生理节律或疾病的节律性特征而设
10、计的主要目的是达到最佳疗效，而使毒副作用降至最低。,糖皮质激素的脉冲式释放,渗透泵定时释药系统,片芯,渗透层,包衣层,释药小孔,包衣层：PEG，HPMC，醋酸纤维素等,渗透层：聚氧乙烯，氯化钠， HPMC E-等,包衣脉冲系统,控释膜 如：EC致孔剂,崩解层 如：HPMC,药物辅料,膜包衣技术示意图,.膜包衣技术,半渗透型：蜡类致孔剂 溶蚀型：HPMCE-5,E-3等 膨胀型：高粘度HPMC，HEC等,.压制包衣技术,组成：片芯包衣,外层包衣材料：,柱塞型定时释药胶囊,被酶解,膨胀型,溶蚀型,酶解型,胃定位释药系统：胃内滞留片、生物粘附微球 小肠定位释药系统：肠溶衣制剂 结肠定位释药系统：时控
11、型、PH敏感型、生物降解型。,口服定位释药系统,第三节 靶向制剂,1.靶向制剂 系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制给药以及无毒可生物降解三个要素。,一、定义,靶向给药制剂,优点：提高疗效，降低毒副作用,二、靶向制剂的分类,1.被动靶向制剂 进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向。 常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料 小于10nm的纳米粒可缓慢积集于骨髓；小于7m的一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以
12、机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 普通制剂的粒径在2.510m，大部分集中于巨噬细胞。,微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效。 表面经PEG修饰后，连接特定的配体，或连接单克隆抗体 将药物修饰成前体药物,2.主动靶向制剂,应用物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 磁性靶向制剂 热敏感靶向制剂 pH敏感靶向制剂 栓塞性靶向制剂,3.物理化学靶向制剂,评价制剂的靶向性有以下三个参数来衡量 1.相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 其中AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚
13、标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1时，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大，靶向效果愈好；re等于或小于1时，表示无靶向性。,三、靶向制剂的靶向性评价,2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1时，表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值越大，选择性越强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，其比值大小可以反映药物制剂的靶向性能。,3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Cmax为峰浓度。每个组织或器官中Ce值的大小，表明药物制剂改变药物在该组织器官中的分布效果，Ce值愈大，意指
14、改变药物分布的效果愈明显。,四、被动靶向制剂 系利用药物载体，使药物被生理过程 自然吞噬而实现靶向的制剂。 （一）乳剂 （二）脂质体 （三）微球 （四）纳米粒,五、主动靶向制剂 系一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区，实现预定目的的靶向制剂。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。,六、物理化学靶向制剂 (一)、磁性靶向制剂 磁性靶向制剂，是一类利用体外磁响应导向药物至靶部位的制剂。包括磁性微球、磁性毫微球(粒、囊) 、磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等。 (二) 栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且
15、质量可控的微球、微囊、脂质体等剂型，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一类靶向制剂。 (三)热敏靶向制剂 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。,(四)pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是一类对pH值敏感，脂质双分子层稳定性随环境pH值变化而变化的脂质体。目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统，一种是应用pH敏感性类脂组成的系统，另一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体表面而形成的系统。一般而言，肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。 五、多功能靶向制剂 将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能靶向制剂，如免疫磁性微球，免疫长循环脂质体、热敏磁性脂质体、光敏长循环脂质体、热敏长循环脂质体、免疫热敏长循环脂质体等。,思 考 题,1.缓控释制剂的特点？ 2.缓控释制剂中对药物选择的要求？ 3.靶向制剂的原理？ .如何评价靶向药物制剂？（由哪几个参数来衡量？）,谢谢！,
