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1、子宫颈上皮内瘤变(CIN)和子宫颈癌,正常子宫颈上皮组织学,宫颈阴道鳞状上皮-宫颈柱状上皮 原始鳞柱交界部位（鳞柱交界） 鳞状上皮（squamous epithelial cell） 基底层 中层 表层（未角化、层角化层） 柱状上皮（columnar epithelial cell）,子宫颈鳞柱交界部 (squamo-columnar junction) 新生儿期、幼儿期、 青春生育期、老年期 移行带 (transformation zone),原始鳞柱交界部位与移行带（ squamo-columnar junction and transformation zone ),出生时 生育期 老年
2、期,正常宫颈上皮,鳞柱交界部 (squamo-columnar junction),正常子宫颈糜烂的修复,柱状上皮被鳞状上皮替代机制： 子宫颈鳞状上皮化（ squamous epithelization）： 宫颈鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底膜间 子宫颈鳞状上皮化生( squamous metaplasia) ： 柱状上皮下储备细胞增生转化为鳞状上皮,宫颈上皮内瘤样病变（Cervical intraepithelial neoplasia CIN）,定义：宫颈上皮内瘤样病变是宫颈浸润癌的前期病变。 是一组疾病的统称。它包括宫颈不典型增生，宫颈原位癌。,病因,性行为 婚姻及妊娠因素 吸烟 避孕方
3、法 其他因素,子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）,CIN: 宫颈不典型增生(癌前病变) (atypical hyperplasia) 宫颈原位癌 (cervical carcinoma in situ) 子宫颈不典型增生 （轻度中度重度） 原位癌 早期浸润癌,子宫颈上皮内瘤变 病理特点,宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度异型细胞代替。其特点： 异型细胞由基底膜以上向表面延伸； 细胞核异型性，核增大深染，核分裂相增多； 细胞极向紊乱至消失。,子宫颈上皮内瘤变的病理特点 轻度不典型增生（CIN 级）,* 细胞异型性轻， * 异常增殖细胞位于 上
4、皮层下 l3， * 中、表层细胞正常。,子宫颈上皮内瘤变的病理特点 轻度不典型增生（CIN 级）,中度不典型增生 （CIN 级）： * 细胞异型性明显， * 异常增殖细胞限于上皮层的下23，未累及表层。 * 基底膜完整,子宫颈上皮内瘤变的病理特点 轻度不典型增生（CIN 级）,重度不典型增生 （CIN 级）： * 细胞异型性显著， * 异常增殖细胞扩展 至上皮层的23以上 或可达全层。 * 基底膜完整,子宫颈上皮内瘤变 宫颈原位癌（CIN 级）(cervical carcinoma in situ),区别于早期浸润癌: 原位癌只限于上皮内，基底膜完整。 区别于与重度不典型增生： 细胞异型性较重
5、度不典型增生严重。 原位癌累及腺体属于原位癌。 原位癌常与不典型增生、早期浸润癌 或浸润癌同时存在，诊断时应予以注意,CIN I-II,子宫颈炎,CIN III,CIN-III (Carcinama in situ),3.诊断,一般无症状或有宫颈炎的症状，白带多，偶有赤带，接触性出血。 妇检：见宫颈糜烂、充血。与宫颈炎的体征无区别，仅糜烂程度重。必须辅以一些辅助诊断，病理确诊。,诊断方法,子宫颈细胞学检查 高危型HPV DNA检测 阴道镜检查 子宫颈组织活检,附：宫颈糜烂分度（度；度；度）,治疗：CIN治疗,CIN 级 按炎症治疗，必要时活检。对合并湿疣或HPV16/18型DNA阳性者，或精神
6、紧张者可进行物理治疗或手术治疗。 CIN 级按炎症治疗， 采用物理治疗：电熨、冷冻、激光、红外线治疗，或行宫颈锥切术， CIN 级 以手术为主，年轻有生育要求者可行宫颈锥切，术后密切定期随访。无生育要求者可行全子宫切除术。 治疗后每36月随访一次。,4、CIN的治疗,小病灶、轻病灶可随访。 电凝、冷冻、激光、锥切,宫颈病变治疗方法,宫颈锥切 电圈环切术(LEEP） 全子宫切除术 激光锥切 普通电刀锥切 物理治疗,5、 转归,宫颈不典型增生是癌前病变，具有可逆性及进展性，一部分可自然消失，一部分可发展为癌，这以病变的程度有关。 轻的消退的可能性大于中、重度。反之重读发展为癌的可能性多于中、重度。
7、 转常率 级:13.5% 级:10% 级: 9.8% 平均为12.5% 转癌率 级:0.97% 级:4.2% 级:23.7% 平均为25%,子宫颈癌(cervical carcinoma),女性生殖系统三大恶性肿瘤， 子宫颈癌占第一位（99 810万）。 发病高峰年龄3050岁。 死亡高峰年龄7075岁。 中国地区分布农村高于城市， 山区高于平原。,子宫颈癌流行病学 子宫颈癌与HPV感染 癌前病变（CIN）与子宫颈癌的发生与病理 子宫颈癌的临床分期,子宫颈癌流行病学,子宫颈癌在全世界占妇女常见恶性肿瘤第三位， 1999年全球新发病例37.12万例, 2000年全球新发病例46.8万，80%发生
8、在发展中国家， 年轻患者发病有增高的趋势。 （Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Eur J Cancer.2001,37:suppl 8:S4-66）。 腺癌发病率也增高，且在2034岁年龄组患者中显著增长。,宫颈癌的流行病学,我国每年新增病例13.15万人，占世界总发病人数1/3， 每年约5万人死于宫颈癌。 我国40岁患者80年代占6.0%。90年代升为21.3 。 （万磊等，中国肿瘤临床2004，31（10）：547549） 存在种族、民族间的差异：维吾尔族的宫颈癌死亡率最高；其次是、回族；藏族、苗族、彝族较低。 农业人口多于非农业人口，多来自经济落后的偏僻农村
9、或缺水的山区。,宫颈癌的流行病学,在我国中西部的部分地区，宫颈癌的发病与死亡率几十年来始终居高不下。 甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率高达3610万，超过全国宫颈癌死亡率的10倍，远高于世界平均水平（810万）。 在性生活紊乱的妇女和城市流动妇女人口中患宫颈癌的危险性较高。,全世界2000年宫颈癌新发病例数 (N=466,000),拉丁美洲*:77,000,*为发展中国家和地区,宫颈癌高发地区分布图 （根据1973-75, 1990-92中国死因调查）,Distribution of High Mortality of Cervical Cancer by County Mortality
10、 Survey, China,宫颈癌危险因素研究的历史,1800s: 与性行为相关 1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关 1990s-: 被确认为宫颈癌的主要病因 - 99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 95% - HPV-者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV),宫颈癌的病因的研究危险因素,第一类 行为危险因素：性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等； 第二类 生物学因素：细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感
11、染。 遗传因素：目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。,宫颈癌的病因的研究病毒与子宫颈癌,研究表明子宫颈癌的发生与 *单纯疮疹型病毒（HSC一）有关、 但流行病学不支持。 *人类巨细胞病毒（HCMV)有关， 但证据不足。 近年来随分子生物学和分子流行病学发展发现HPV与肿瘤关系日益得到重视。,宫颈癌的病因的研究,1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒， Zur Hausen(1982)提出HPV与宫颈癌发病有关的假设 国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究。 (Zur Hausen,1991)(Anderson S，1997 ) 1995
12、年IARC专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌的主要病因。 WHO于宣布HPV是引起宫颈癌变的首要因素。 (Turek ,1996),HPV与宫颈癌的关系,“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而引证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。” Jan M. Walboomers教授,宫颈癌的病因的研究HPV与子宫颈癌,约35种型别涉及生殖道感染，20种与肿瘤相关。 HPV分为低危型HPV和高危型HPV。 低危型HPV：6，11，42，43，44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变。 高危险型HPV如HPV1618，31，33，35，39，
13、45，51，52，56，58，59，68等，与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变 （ccrvical intraepithclial neoplasm，CIN）的发生相关。,HPV与子宫颈癌,在检出的所有类型中： HPV16占50， HPV18占14， HPV45占8， HPV31占5， 其他类型占HPV占23。,世界范围内宫颈癌组织中 HPV亚型的分布图,Bosch FX, et al. JNCI 1995,33,35,39,51,52,56,58,59,68,HPV与子宫颈癌,HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异 一些HPV型别的感染有地区差异： HPV45型在非洲西部很常见， HPV
14、39、59仅在美洲的中部和南部出现 HPV52，58则在中国妇女中检出率较高。 HPV的类型与宫颈癌的病理类型有关： HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51%， HPV18：宫颈腺癌中占56， 宫颈腺鳞癌中占39。,Prevalence of HPV Genotypes in Invasive Cancers,Bosch, et al. JNCI 1995,HPV 感染的人群分布,HPV 感染率高低取决于人群的年龄和性行为习惯。 HPV感染通过性生活传播，通常无症状。 HPV感染十分常见， 全世界妇女中，每年约有420的新感染病例。 年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在1828岁
15、。 对于性行为活跃的妇女，宫颈至少感染一种HPV的终生累积概率可高达60-70%。,HPV 感染的几个要素,HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数30岁前妇女会在感染HPV 9-15个月后通过自身免疫把病毒清除掉。 而持续感染HPV高危型病毒的妇女则其发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍。 持续感染HPV高危型病毒是引致并维持CIN III病变至癌变的必要条件。,HPV 在不同年龄组的感染率,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别感染状况,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别持续感染状况,HPV DNA在30岁者相对低 30岁、高危HPV（+）、PAP（-）发展成HSIL者高于HPV（-）者116倍,HPV病毒载量与宫颈病变的关系,HPV病毒载量随病变程度加重递增， F=470.845 P0.0001,HPV与宫颈癌,HPV的感染分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。 宫颈癌有一系列的癌前病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变。 宫颈癌前病变的典型形式是不典型增生和原位癌。 HPV感染是宫颈病变的重要“元凶” 缺乏明显或明确的临床表现。,HPV16基因结构示意图,早期转录基因区: E6、E7基因 E6、E7蛋白,长控制区,晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质,HPV的感染形式,游离型 病毒DNA位于宿主染色体之外，
