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1、1,药明康德新药开发有限公司,药明康德版权所有,第一部分:胺的合成,经典有机合成反应讲座(六),化学合成部执行主任:马汝建,2,胺的合成(概述）,药效基团是药物化学中的重要概念. 药效团的基本意义在于当一个化合物的一部分结构发生变化时, 生物活性产生相应改变, 而其余部分结构发生变化时, 生物活性发生微小变化或者不变。现代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要药效基团之一。除了对化合物生物活性的影响之外, 我们知道胺类结构对于改善化合物的整体水油分配系数(即logP)亦有重要作用, 此外游离的胺可以制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类结构以改善药物在生物体内的吸收和代谢。从化学
2、合成的角度来说, 氨基的存在有利于多样性的产生, 有利于优化过程的快速进行。,胺作为一类非常有效的药物官能团, 存在于大多数药物结构之上。上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。,3,2.胺的合成(分类）,目前胺的合成也是多种多样的，按类分主要有：,含氮化合物的还原反应，主要通过还原硝基，酰胺，腈，叠氮，联胺，羟胺和偶氮化合物等； 胺烷基化和还原胺化； 其他如重排反应等等。,4,3.还原反应合成胺,3.1 硝基的还原,硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过Pd/C或Raney Ni加氢，因此一般
3、建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl, Br and I; F 对加氢不敏感），双键，三键时，我们不得不采用化学还原的方法， 最为经典的要数铁粉的还原，SnCl2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。 一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物， 但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH4-Lewis酸的方法进行还原得到饱和的
4、胺。,5,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,4.1 Pd/C加氢还原,4.1.1 芳香硝基Pd/C加氢还原示例,4.1.2 脂肪硝基Pd/C加氢还原示例,6,4.2 Raney Ni加氢还原,4.2.1 芳香硝基Raney Ni加氢还原示例,4.2.2 脂肪硝基Raney Ni加氢还原示例,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,7,4.3 硝基铁粉还原示例,4.3.1 芳香硝基铁还原,4.3.2 脂肪硝基铁粉还原,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,8,4.4 硝基SnCl2还原示例,4.4.1 芳香硝基SnCl2还原示例,4.4.2 脂肪硝基SnCl2还原还原示例,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,9,4
5、.5 不饱和硝基氢化锂铝(LAH)或NaBH4-Lewis酸还原,4.5.1 不饱和硝基氢化锂铝还原示例,4.5.2 不饱和硝基NaBH4-Lewis酸还原示例,4.5.3 硝基Raney-Ni还原示例,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,10,4.6 硝基保险粉还原示例,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,虽然在文献中他们使用了碱，但在实践中我们发现，只要用保险粉在乙醇中回流几小时即可。这一方法也是一个较为简便，易于处理的反应,11,4.7 其他还原方法,4.7.1 水合肼-Raney Ni 还原硝基示例,4.7.2 TiCl3还原硝基示例,4.硝基加氢还原反应合成胺示例,12,5.酰胺还原合成胺,
6、另外碳酰胺在LAH的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于Boc (叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。,酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH在加热回流下进行。但当分子内有对LAH还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH4-Lewis 酸体系还原，DIBAL还原等等。,13,5.1 LAH还原酰胺示例,LA
7、H还原酰胺一般是在加热回流下进行，但也可不回流在室温下进行；反应的条件在某种程度上决定于原料的位阻。以下为一反应示例。,5.2 硼烷-二甲硫醚还原酰胺示例,5.酰胺还原合成胺,14,5.3 NaBH4-Lewis acid 体系还原酰胺,多种NaBH4-Lewis acid 体系可以用于还原酰胺,NaBH4-BF3, NaBH4-AlCl3等等，以下为反应示例。,5.3.1 NaBH4-BF3 体系还原酰胺,5.酰胺还原合成胺,15,5.3.2 NaBH4-AlCl3 体系还原酰胺,5.2.3 DIBAL 还原酰胺,5.2.4 伯胺经碳酰胺还原后单甲基化示例,5.酰胺还原合成胺,16,6.腈基
8、还原合成胺,一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺。催化加氢或化学试剂还原都可以用于这类还原。催化加氢的方法最为常用的催化剂为Raney Ni, 再使用Raney Ni 做催化剂加氢成胺，若用乙醇作溶剂时，一般需要加入氨水，主要由于在此条件下，有时有微量的乙醇会氧化为乙醛，其与产品发生还原胺化得乙基化的产物，加入氨水或液氨可抑制该副反应。化学还原方法则以LAH和烷较为多用。,17,6.1 Raney Ni 催化加氢还原腈基示例,6.2 Raney Ni-NH2-NH2催化加氢还原腈基示例,6.腈基还原合成胺,18,6.3 PtO2催化加氢还原腈基示例,6.4 LAH还原腈基示例,6.腈基还原合成
9、胺,19,6.6 NaBH4还原腈基示例,6.5 BH3还原腈基示例,6.腈基还原合成胺,20,7.叠氮还原合成胺,通过叠氮还原也是制备烷基伯胺的一个较为常用的方法。一般烷基叠氮主要通过烷基卤代物用叠氮基取代而来。烷基醇也可通过DPPA直接得到转化为烷基叠氮（好象一般为伯醇)。虽然许多文献使用叠氮酸通过与醇 Mitsunobu 很高的收率得到烷基叠氮，但由于叠氮酸有挥发性且剧毒，因而不建议在实验室使用。对于叔醇其也可通过TMSN3在 Lewis 酸存在下转化为叔烷基叠氮。,7.1 叠氮的合成,7.1.1 通过烷基卤代物的取代合成烷基叠氮示例,对于烷基卤代物的取代反应，原料与产品一般极性相差不大
10、，TLC跟踪时一定要仔细。,21,7.1.2 通过磺酸酯的取代合成烷基叠氮示例,7.1.3 通过DPPA直接将醇转变为烷基叠氮示例,7.叠氮还原合成胺,22,7.1.4 通过TMSN3在 Lewis 酸存在下转化叔醇为叔烷基 叠氮示例,7.叠氮还原合成胺,23,7.2 叠氮的还原,催化加氢和化学还原法均可用于叠氮的还原。常用的催化 加氢催化剂为Pd/C, Raney Ni, 当分子内有对氢化敏感 的卤素时，可用PtO2作催化剂。化学还原最温和的条件是 使用三苯基膦在湿的四氢呋喃中还原，当然LAH也可用于该还原,7.2.1 通过Pd/C催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.叠氮还原合成胺,24,7
11、.2.2 通过Pd/BaSO4催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.2.3 通过PtO2催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.叠氮还原合成胺,25,7.2.4 通过Raney Ni催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.2.5 通过PPh3-THF-H2O体系还原烷基叠氮示例,7.2.6 通过LAH还原烷基叠氮示例,7.叠氮还原合成胺,26,8.Curtius 重排合成胺(原理简介),Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。 其机理如下:首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。 早期
12、的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。,27,8.Curtius 重排合成胺,后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。,28,9.Curtius 重排合成胺示例,9.1 酰基叠氮重排合成胺示例,9.2 使用DPPA合成胺示例,29,9.Curtius 重排合成胺示例,9.3 使用DPPA和苄醇合成Cbz保护的胺示例,9.4 使用DPPA和叔丁醇合成Boc保护的胺示例,由于叔
13、丁醇的活性不高，一般都使用叔丁醇作溶剂，在研究过程中我们发现若在反应液中入3-5当量的Boc2O可抑制副反应，提高反应产率。,30,10.Hofmann降解合成胺(原理简介),Hofmann降解是将伯酰胺通过氧化降解成少一个碳原子的伯胺, 其机理如下:,31,11.Hofmann降解合成胺示例,11.1 经典的Br2-NaOH体系Hofmann 降解示例,11.2 NBS作氧化剂用于Hofmann 降解示例,最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2来实施的。这个条件比较剧烈，后续有许多改进的方法陆续被报道，主要是通过改进氧化剂和碱。如Keillor等人1997年报道了用NBS做氧
14、化剂，DBU做碱，甲醇中回流25分钟就得到了甲氧羰基保护的胺（JOC, 1997, 62, 7495-7496）.,32,11.Hofmann降解合成胺示例,11.3 PhI(OCOCH3)作氧化剂用于Hofmann 降解示例,11.4 NaClO作氧化剂用于Hofmann 降解示例 (JACS,1958,965),11.5 PhI(OCF3)2 (BTI)作氧化剂用于Hofmann 降解示例,33,12.Burgess试剂直接将伯醇转化为烷氧羰基酰胺(原理简介),最近Wood等人报道了使用Burgess试剂可以一步将伯醇转化为相应的烷氧羰基酰胺，其机理如下：,34,12.Burgess试剂醇
15、转化为烷氧羰基酰胺示例,35,13.Ritter reaction合成胺(原理简介),叔碳或苄位的碳正离子比较稳定，如果体系中有合适的亲核试剂，碳正离子可以与这些亲核试剂反应。利用这一点，如果在体系中加入腈，酰胺，叠氮等亲核试剂做胺源，可以制备各种胺或胺的衍生物。,36,14.Ritter reaction制备胺示例,Koala等人1997年报道了金刚醇在强酸性条件下失羟负离子，生成的碳正离子与腈，酰胺，脲等亲核试剂反应制备相应的胺衍生物。,37,苄位的碳正离子也能稳定存在，1995年，Merck的研究人员利用这一点，非常巧妙的合成了HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体顺式-1-羟基-2-氨基二氢茚
16、(TL, 1995, 36, 3993-3996)。,14.Ritter reaction制备胺示例,38,第二部分:脲与硫脲的合成,39,1. 脲的合成,脲Urea在石油化工、医药化工有着广泛的应用前景，很多医药分子中都还有脲的结构片断。通常含脲的分子可以分为对称性脲和非对称性脲两大类，对称性脲的合成相对简单，而非对称性脲的合成相对难一些。由于非对称性脲的合成大多适用于对称性脲的合成，所以我们着重介绍非对称脲合成的一些常用方法:,1.异氰酸酯与胺反应生成脲 2.三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲 3.氯甲酰胺与胺反应生成脲 4.羰基二咪唑 (CDI) 与胺反应生成脲 5.氯甲酸酯与胺反应生成脲 6.异氰酸钾与胺反应生成脲,40,异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。但本方法最重要的一点是：反应物的用量是取决于底物的活性。通常是等量的底物在非质子
